Создание лекарств

препарат

Рациональная разработка новых лекарств в индустрии, в свою очередь, облегчается, когда фундаментальная биохимическая природа нормальных и болезненных процессов более широко, хотя и не полностью, изучена в академических лабораториях и становится понятной

В большинстве случаев новые лекарства создаются в промышленных, а не в академических лабораториях. Эти два процесса дополняют один другой, так как отличаются разными подходами к решению одной и той же проблемы. Сотрудники академических лабораторий часто с большим интересом используют открытия ученых индустриальных центров в качестве инструмента при выяснении основных механизмов действия препаратов. Открытия в области индустрии вносят большой вклад в фундаментальные исследования в области фармакологии: так были открыты механизмы действия, например, таких препаратов, как ацетилсалициловая кислота, циметидин. Рациональная разработка новых лекарств в индустрии, в свою очередь, облегчается, когда фундаментальная биохимическая природа нормальных и болезненных процессов более широко, хотя и не полностью, изучена в академических лабораториях и становится понятной. Например, создание блокаторов гистаминовых рецепторов зависело от познания того, что гистамин высвобождается в организме и служит медиатором при развитии крапивницы, сенной лихорадки, а также участвует в нормальной секреции кислоты в желудке. Эффективность аллопуринола при подагре могла быть предсказана благодаря установленным путям синтеза в организме мочевой кислоты.

Исцеление человека от рака, весьма вероятно, станет возможным, если станут известны детали биохимических процессов в злокачественных и интактных клетках, а не вследствие эмпирического тестирования десятков тысяч химических веществ, взятых случайно или потому, что они имеют отношение к существующим относительно неселективным и неэффективным противораковым препаратам. Лекарственные вещества тестируются на животных, у которых рак вызывают искусственно, или на линиях животных, которые были выведены специально для получения этого заболевания с высокой частотой, а также на культурах ткани (хотя в этих условиях клетки приобретают новые свойства). Чаще всего цель исследований в фармацевтической промышленности может быть сформулирована просто: создание прибыльных лекарств. Для того чтобы препарат стал прибыльным, он должен быть и полезным и безопасным, а эти его качества в конечном итоге оцениваются клиницистом. Задача фармаколога заключается в предсказании этих свойств по экспериментальным данным на животных с учетом ограничений, возможностей факультетов и их сотрудников. Эта задача должна быть выполнена таким образом, чтобы была сведена к минимуму возможность пропуска полезного лекарственного вещества; другими словами, скринирующие программы должны быть эффективными. Было отмечено, что создатели лекарств пытаются ограничиться «подделками», для того «чтобы ввести в заблуждение» организм больного; и в этом имеется доля истины. Наибольшие трудности экспериментальной фармакологии заключаются в такой организации экспериментов на животных, чтобы можно было собрать максимальное количество информации при использовании относительно малого числа животных и чтобы эта информация имела отношение к человеческой физиологии и патологии. Например, особенно трудно спланировать эксперименты на животных для тестирования лекарств, если их возможная эффективность направлена на коррекцию психических нарушений у человека, но относительно легко при изучении антикоагулянтных эффектов, так как тромбоциты у животных и человека имеют сходные механизмы и определить способность свертывания крови несложно.

Разработка лекарств

Лекарственные вещества можно планировать; эта цель может быть достигнута довольно часто. Различают четыре принципиальных подхода к разработке лекарственных веществ.

  1. Синтез аналогов или антагонистов естественных гормонов, аутакоидов или медиаторных субстанций, или молекул, изменяющих изученные биохимические процессы, позволяет создать принципиально новые средства, оказывающие терапевтическое действие, например блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, дофаминовые агонисты и антагонисты, блокаторы кальциевых каналов и простагландины. Продуктивность такого подхода к решению проблемы создания новых эффективных лекарств служит веским аргументом в пользу необходимости проведения фундаментальных научных исследований и всесторонней их поддержки со стороны общества. Только понимание сущности процессов, происходящих в здоровом организме, и их нарушение при заболевании позволяет решить вопрос о путях воздействия на организм для достижения здоровья и счастья человечества (тот факт, что вполне серьезные попытки изучения могут ни к чему не привести, лишь обосновывает необходимость дальнейших и более совершенных исследований, а не отказ от них или прекращение их).
  2. Изменение структуру известных лекарств, вероятно, позволит создать массу препаратов, обладающих сходными свойствами, но принципиально не отличающихся друг от друга. Однако модификация молекулы, произведенная целенаправленно, может привести к изменениям в структуре столь важным, что это позволяет устранить в лекарстве одни свойства и придать ему совершенно новую активность, что приводит к созданию принципиально новых лекарственных средств, например сульфаниламидов (противобактериальные), производных сульфомочевины (гипогликемические), тиазидных соединений (диуретики), диакарба (ингибитор карбоангидразы), ацетазоламида, применяемого при глаукоме. Все они происходят от первых сульфаниламидов, синтезированных в 30-е годы.
  3. Рандомизированный скрининг. Принципиально новые химические вещества, синтезированные или полученные из природных источников, подвергаются скринирующему исследованию на животных с помощь набора тестов, предназначенных для выполнения интересующих исследователя эффектов. Подобный скрининг в настоящее время представляет собой очень сложное исследование.
  4. Выявление новых свойств у лекарств, уже применяющихся в клинике, в результате тщательного обследования и наблюдения за их действием на различные системы организма. Например, таким образом было установлено гипотензивное свойство бета-адреноблокаторов, противотромботическая активность у ацетилсалициловой кислоты.

Процесс создания нового лекарства

Процесс создания нового лекарства можно представить следующим образом. A. Идея или гипотеза. Б. Синтез веществ. B. Исследования на животных [разные (мыши, крысы, морские свинки, кролики, кошки, собаки, обезьяны) при исследовании разных веществ]. I. Фармакология.  1. Свойство, лежащее в основе предполагаемого терапевтического действия. 2. Другие виды действия: классификация по основным физиологическим системам. 3. Взаимодействие с другими лекарственными средствами, с которыми в дальнейшем возможно сочетанное использование (эти исследования можно проводить на последних этапах изучения). 4. Фармакокинетика: токсикологические исследования не могут проводиться в достаточной степени удовлетворительно без данных о фармакокинетике вещества в организме тех видов животных, на которых проводят изучение токсичности. II. Токсикологические методы исследования.  1. Однократное введение дозы (острая токсичность). 2. Повторное введение вещества (подострая, промежуточная и хроническая токсичность). 3. Обычные исследования по токсичности: а) по крайней мере, используют два вида млекопитающих (только один из них относится к грызунам); б) по крайней мере, два разных пути введения, из них один, которым предполагается пользоваться при лечении человека; в) регистрация признаков проявления токсичности с изучением механизма развития смерти; определяют характер поражения (органов-мишеней), т. е. недостаточно указать, что доза, в 10 раз большая той, что предложена для лечения больного, не вызывала повреждения в организме животных. 4. Продолжительность исследований при повторном введении препарата: 5. Изучение токсичности на животных при повторном введении лекарственного вещества обычно подразделяют на два периода: кратковременный (2-4 нед), при котором получают ориентировочную информацию для планирования дальнейших опытов, и длительный: а) применение трех доз: малая, близкая к предполагаемой терапевтической у человека, максимальная для выявления предполагаемой токсичности и промежуточная; б) если лекарственное вещество представляет собой предшественник (пролекарство), т.е. в исходном виде инертно и требуется, чтобы оно подверглось метаболическим превращениям в организме для перехода в активную форму, то необходимо, чтобы у каждого вида экспериментальных животных также было установлено его превращение в активную форму; в) препарат следует вводить животным в течение 7 дней. В прошлом, однако, это происходило по-другому. Очевидно, некоторым фирмам было удобно принять в качестве примера для подражания 5-дневную рабочую неделю для человека как вполне подходящую для проведения экспериментов на животных той же продолжительности; г) контролируемые исследования (мониторинг) на животных должны включать в себя следующее: определение объема потребляемого корма, массы тела, изменения поведенческих реакций и состояния, исследование крови, биохимические показатели и анализ мочи (для определения функции органа), а также другой контроль, в частности визуальный за соответствующими особенностями данного препарата либо за его приемом животными; д) всем животным, погибшим во время исследования, необходимо произвести аутопсию (следует помнить о необходимости предупреждения каннибализма животных), так как это чревато потерей потенциально ценных данных; е) по завершении периода исследования всех животных забивают, а их органы подвергают гистологическим исследованиям; перечень тканей, необходимых для проведения исследования (в Великобритании), составляет 30 наименований; ж) существуют исключения для большинства или для всего перечисленного выше; например, практически невозможно изучить такой терапевтический эффект, как развитие гипогликемии, так как она может быть вызвана применением очень высокой дозы препарата; не всегда возможно изучить токсические изменения в органах-мишенях. III. Специальные токсикологические методы исследования. 1. Мутагенность. Бактериологические тесты на мутагенность позволяют определить очаг мутации (парные в генах-регуляторах и повреждения клеточных макромолекул). Их требуется проводить всегда. Недостаточно подвергать микроорганизмы воздействию препаратов только в условиях in vitro, так как в организме животных или человека могут образовываться метаболиты лекарственного вещества, обладающие мутагенными свойствами. Необходимы тесты, разработанные на животных, например внутрибрюшинное введение микроорганизмов.2. Проведения исследований на канцерогенность не требуется до начала ранних фаз испытания на человеке, если только отсутствуют серьезные основания предполагать вероятность канцерогенного действия препарата: например, при исследовании на мутагенность получен положительный результат, структура препарата и его метаболитов у человека позволяет предположить его канцерогенность или гистопатологические изменения в органах, полученные при изучении хронической токсичности, заставляют подозревать вероятность мутаций. Если предполагается, что человек будет получать лекарственное средство более года, тогда в эксперименте исследование на канцерогенность должно проводиться в полном объеме (на протяжении почти всей жизни животного). Изучение канцерогенности (онкогенности) включает в себя: а) исследования на двух видах животных с установленной низкой частотой развития спонтанных опухолей; б) получение необходимых данных о метаболизме лекарственного средства;  в) использование трех доз: высокой, но с учетом минимального токсического воздействия; низкой, превосходящей терапевтическую (фармакологически эффективная доза) в 2-3 приема; промежуточную (средняя геометрическая между высокой и низкой дозами);  г) продолжительность исследования у крыс — 24 мес (и дополнительно в течение 6 мес для оценки результатов), у мышей и хомяков — 18 мес, т. е. на протяжении большего периода их жизни. По мере продолжительности исследования повышается ценность животных, так как их падеж при эпидемиях или по другим причинам, не имеющим отношения к проводимому исследованию, вызывает необходимость повторного изучения; это может на многие годы затянуть программу испытаний на безопасность препарата; д) после завершения тестов, согласно имеющимся инструкциям (в Великобритании), должно быть проведено гистологическое исследование 30 видов тканей организма; однако этот список неисчерпаем и следует принимать во внимание особые обстоятельства, возникающие при исследовании; е) определение: новообразованием (опухолью) считают популяцию патологических клеток с неконтролируемой обычно повышенной пролиферативной активностью и с другими менее четкими морфологическими и функциональными изменениями; они развиваются независимо от фактора, индуцировавшего их возникновение (за исключением индуцированных вирусом опухолей); злокачественная опухоль проникает в окружающие ткани и/или метастазирует;  ж) интерпретация полученных результатов; самым достоверным методом, доказывающим опасность изучения канцерогенности вещества для человека, является эпидемиологическое исследование; несмотря на то что большинство веществ, канцерогенных для человека, оказались канцерогенными и для животных, все же неизвестно, насколько вещества, канцерогенные для животных, канцерогенны и для человека. «Экстраполяция на человека данных, полученных в эксперименте, — трудная, а иногда и произвольная процедура…»

«Вероятность риска канцерогенности у человека увеличивается, если обнаруживают большой размер злокачественных опухолей, распространяющихся на специфические ткани, при этом животное получало исследуемое вещество тем же путем, каким его получает и человек, а доза вещества равна или меньше той, что вызывает минимальную токсичность. При прочих обстоятельствах исследуемое вещество считается слабым канцерогеном, и риск его применения сопоставляется с его ценностью в качестве лечебного средства». з) существует настоятельная необходимость в разработке кратковременных тестов для определения канцерогенности исследуемого вещества. Это важно не только потому, что позволит удешевить исследования, но и ускорит их выполнение до начала введения препарата человеку. Однако доступные в настоящее время кратковременные методы исследования на мутагенность не могут заменить официально требуемое изучение канцерогенности на животных в том объеме, который позволит установить потенциальную канцерогенность препарата. Положительные результаты, полученные при кратковременном исследовании, всегда требуют проведения исследования в полном, официально требуемом объеме. Если же результаты кратковременных наблюдений были отрицательными и препарат не проявил мутагенных свойств, это не исключает необходимости выявления его канцерогенности по полной программе. Может возникнуть вопрос: почему новое соединение можно назначить человеку до завершения требуемых полных по объему исследований на канцерогенность. Ответы бывают следующими: опыты на животных имеют неопределенное предсказательное значение, обязательное завершение полных исследований на канцерогенность сделало бы разработку социально желаемого препарата до чрезвычайности дорогостоящей и даже привело бы к риску прекращения его разработки. Это могло бы задержать разработку полезного лекарственного препарата, а в то же время все возрастающее число тестов было бы проведено с веществами, которые в конечном итоге были бы запрещены по каким-либо другим причинам. Все это может представляться кому-то правильным или неправильным, но такова проблема, существующая в действительности.

IV. Влияние на репродуктивные процессы. Проводится с целью определения токсического воздействия на: мужские и женские гаметы; внутриматочный гомеостаз; эмбриогенез;     плод;  метаболизм в организме матери, что приводит к поражению плода;   рост и развитие матки; роды; постнатальное развитие, сосательный рефлекс новорожденного и лактацию; отдаленные эффекты у потомства, например на поведение, генеративную функцию; последующее поколение. При изучении некоторых эффектов необходимо проведение эксперимента не менее чем на двух видах животных (например, при исследовании эмбриотоксичности), в других случаях достаточно одного вида (например, при определении влияния на перинатальное развитие, плодовитость). Как правило, при проведении эксперимента используют три дозы. Исследования фармакокинетики следует проводить на беременных животных, а концентрацию лекарственного вещества определяют как в организме самки, так и ее плода. Результаты аутопсии и гистологического исследования, предусмотренных при изучении влияния на репродуктивную функцию, служат основным документом при лабораторных исследованиях.

Этические вопросы использования животных при создании лекарств

Многие исследования проводятся на анестезированных животных, забитых «гуманными» методами, или на изолированных органах животных. Однако в настоящее время не существует другой модели, в которой сочетались бы взаимозависимость системы функционирования различных органов и метаболизм с образованием биологически активных продуктов превращения. Серьезные сомнения могут возникать в отношении токсикологических опытов, причиняющих животному много страданий. Все они будут совершенно неоправданными, если в результате не будут получены данные, полезные для человека. Во многих отношениях функции животных сходны с таковыми у человека, однако существуют и заметные различия.

Статистическая значимость

Если предполагается, что один метод лечения эффективнее другого, то для того, чтобы выяснить истину (в этом только кажущаяся странность), следует начать с проверки гипотезы о том, что методы в равной степени эффективны или же неэффективны. В этом случае можно говорить о гипотезе отсутствия различия (нулевая гипотеза). Так, если лечение проводилось в двух разных группах больных (сравнение между больными) или если каждый больной прошел курс лечения каждым из препаратов (сравнение на тех же больных) и при этом было обнаружено, что один из методов лечения эффективнее другого, то необходимо установить, действительно ли полученная разница обусловлена преимуществом одного метода перед другим. Статистический тест на достоверность показывает, как часто различие в величинах могло бы быть обусловлено случайностью (случайные воздействия), если в реальности отсутствует различие между методами лечения. Если же результаты теста таковы, что полученное статистическое различие все же маловероятно, так как в действительности оно отсутствует, то врач может самостоятельно решить вопрос о том, чему следует доверять, или по крайней мере поступить так, как если бы было установлено реальное преимущество одного из методов, и признать это в практической деятельности. Различия могут быть статистически достоверными, но клинически не имеющими большого значения.

Тест на статистическую достоверность в клиническом исследовании

В равной мере выявление различий может показать их отсутствие в эффективности двух методов лечения, хотя все же имеется шанс, что в действительности оно все же существует. При правильно спланированном клиническом исследовании возможно вычислить вероятность того, можно ли не заметить реального различия при определенной его величине после завершения данного объема исследований. В клинической практике следует иметь в виду, что если результаты теста на статистическую достоверность правильности «нулевой гипотезы» свидетельствуют об отсутствии различий между методами лечения только в пяти случаях при 100-кратном проведении эксперимента, то такое различие можно принять за достаточное доказательство того, что «нулевая гипотеза», по всей вероятности, неправомочна (но не невозможна), тогда как на самом деле реальное различие между методами лечения имеется. Такой уровень вероятности в терапевтических испытаниях выражается как статистически значимые различия или значимые при 5% уровне, или при р=0,05 (р означает процент, разделенный на 100, т. е. случайная пропорция).Статистическая значимость просто означает небольшую вероятность отсутствия разницы в эффективности двух методов лечения. Если при проведении математического анализа обнаруживают, что гипотеза отсутствия различий верна для наблюдаемых отклонений или еще более выраженных только однажды при 100-кратном повторении эксперимента, обычно считают, что полученные результаты статистически высокодостоверны при 1% уровне, или при р=0,01. Статистические тесты не представляют собой доказательства преимуществ того или иного метода, так как они свидетельствуют только о вероятности. Клиницист имеет право признать результаты испытания правильными при их статистической значимости (р=0,05), если у него есть достаточно доказанное теоретическое обоснование для того, чтобы ожидать подобный результат. В то же время врач может отказаться признать вывод, полученный на основании анализа, если он теоретически невозможен либо противоречит его клиническому опыту, несмотря на то что различие окажется статистически высокозначимым (р=0,001). И это будет благоразумным. Важно не оказаться в «тисках» статистических показателей, но не менее важно избежать игнорирования очевидных данных. Статистику можно определить как комплекс методов для принятия мудрого решения перед лицом неопределенности. Правильно используемый статистический анализ – очень ценный инструмент для совершенствования методов лечения. Многие исследователи считают, что статистически значимые результаты исследования – это все, что необходимо получить (редакторы стараются публиковать результаты испытаний со статистически значимыми и отвергают со статистически незначимыми различиями, так как исследования при отсутствии различий кажутся им неинтересными). Это неверно. Следует оценивать ошибки терапевтических экспериментов двух типов. I тип — выявление различий в эффективности методов лечения, хотя в действительности они отсутствуют; II тип — различие не выявлено, тогда как в действительности оно есть, причем настолько выражено, что у врачей возникает вопрос: чем оно вызвано? Клиницисту следует решить также вопрос о том, принимает ли он ошибку II типа и с каким уровнем вероятности, если он должен использовать данные исследований для лечения больных. Таким образом, только указание на статистическую значимость различия в эффективности двух методов лечения не может дать ответ на вопрос о выборе наиболее эффективного из них. Например, результаты исследований свидетельствуют о том, что статистическая достоверность различий отсутствует. Это означает, что сравниваемые между собой величины не имеют при данных условиях различий, но при других условиях, например при увеличении числа наблюдений, статистическая достоверность могла бы приобрести большую значимость, т. е. вероятность стать статистически значимым, что служит интересам клиницистов, так как позволяет доказать преимущество метода, который представляется более ценным. Отсутствие статистической достоверности различий по-разному интерпретируется в зависимости от числа обследованных больных, например 50 или 500. При увеличении числа наблюдений вероятность достоверности увеличивается. При небольшом числе такая возможность значительно меньше, хотя может быть важна клинически, несмотря на то, что изменение регистрируемого показателя реакции на лечение само по себе невелико. Статистически недостоверный результат можно интерпретировать как не имеющий клинического значения, если, по данным сообщения, доверительный интервал между полученными результатами о различии методов лечения узкий. Клинические испытания предусматривают измерение таких показателей, как боль, отеки, АД, частота приступов болей в сердце. Указание на 95% доверительный интервал для средних значений различия между двумя методами лечения означает: а) совместимость наименьших и наибольших истинных значений конкретных данных (например, эффективность метода лечения) при 5% уровне достоверности; б) диапазон, внутри которого с определенностью (95%) находятся истинные или действительно важные значения, например, разницы эффективности метода лечения. Доверительные интервалы свидетельствуют о точности проведенного исследования, а их большой диапазон – о недостаточной информативности независимо от достоверности или недостоверности зарегистрированного различия. Он предупреждает не придавать большого значения или доверия результатам небольших по объему исследований. Доверительные интервалы особенно полезны при интерпретации данных таких исследований, так как они указывают на степень неопределенности полученных результатов, например при определении разницы между двумя средними величинами (имеется или отсутствует статистическое различие). Использование средних данных в сочетании с доверительным интервалом позволяет получить правильную оценку. Так, например, если разница в эффективности двух методов лечения статистически недостоверна, а доверительный интервал для средних значений широк, то подобное различие совместимо с правомочностью «нулевой гипотезы», т. е. отсутствует реальное различие между методами лечения или частота существенного нежелательного или основного положительного эффекта, что представляется очень важным. Такая ситуация возникает лишь при небольшом числе наблюдений, ее можно избежать, если только заранее рассчитать минимальное число наблюдений, необходимое для установления с высокой вероятностью полезного эффекта, ранее определенного клиницистом, либо его отсутствие. Результаты исследования, не позволяющие прийти к определенному заключению, бесполезны и неэтичны, так как создают риск для больных, занимают у специалистов время и требуют неоправданных финансовых затрат. Спланированное исследование должно быть информативным (иметь адекватную «силу»), например, обеспечить по крайней мере 80% шанса выявления желаемого эффекта при узком доверительном интервале и 5% статистической достоверности (р=0,05). Бесполезно начинать исследования с шансом обеспечить установление цели, стоящей перед исследователями менее чем в 50% случаев, т. е. если его предсказательная «сила» слишком мала. Однако такие небольшие по объему исследования проводятся нередко, а их результаты публикуются без указания доверительных интервалов, варьирующих показателей средних, которые обнаружили бы их несостоятельность. При проведении исследований отчет должен содержать определенные сведения.

  1. Наблюдаемое различие эффективности лечения в двух группах статистически недостоверно (р>0,05), но этот результат совместим (95% доверительный интервал) с существующим реальным различием в широком диапазоне: от +30 до — 20% (т. е. при почти одинаковой величине значений противоположного знака); широкий диапазон разброса свидетельствует о том, что результаты исследований оказались бесполезными, так как не только диапазон колебаний в различии эффекта широк, но и полученные значения в различии эффекта неотличимы от нуля («крутятся» вокруг нуля).
  2. Наблюдаемое различие между группами, получающими разное лечение, статистически достоверно (р<0,05), но результат совместим с существующими различиями от 2 до 35% (в одном и том же направлении); при таком широком диапазоне различий можно не получить объективной оценки, так как клинически полезные различия в эффекте могут устанавливаться только в пределах 20%.

Если же диапазон колебаний узкий, например 30-38% и значения выше клинически необходимой минимальной величины (20%), что признается клинически важным и статистически значимым, то можно признать, что получена надежная информация, которую следует признать ценной (если она будет подтверждена данными других исследований) для обоснования рекомендаций по лечению больных. Если все сообщения в журналах сопровождались подобной информацией о статистической достоверности и доверительных интервалах, в литературе было бы меньше бесполезных и даже дезориентирующих сведений по терапевтическим испытаниям, так как редакторы отказывали бы в публикации материалов, не содержащих ценных сведений по оценке самих авторов.

Объем терапевтического исследования, число участников

До начала терапевтического исследования необходимо решить вопрос о времени его прекращения. Необходимое число больных, участвующих в нем, зависит от различий, принимаемых за клинически важные, которые следует стремиться установить заранее. Если исследователь может предварительно определить желаемое различие в эффективности лечения (как если бы он уже завершил испытание и обсуждает важность полученных результатов), то можно подсчитать число больных, необходимое для того, чтобы получить клинически значимое различие, если в действительности оно реально может существовать. Это получило название концепции разрешающей способности (силы) клинического исследования (возможность определения статистически значимого различия в пользу более подходящего метода лечения, когда различия равны или превышают клинически полезные, в которых заинтересованы врачи). Очевидно, что такой подсчет следует произвести до начала испытания, а не после его завершения, когда выявится, что его разрешающая способность слишком мала и что испытание оказалось бесполезным. Излишняя уверенность в возможности определения очень малых различий способна привести к необходимости проведения невероятно больших по объему исследований. Часто необходимо идти на компромисс, принимая во внимание имеющееся в распоряжении исследователей число больных (что обычно завышается), выполнимость задач и реальную оценку действительно имеющего клиническое значение различия. Клиницист, намеренный использовать в терапевтических исследованиях фиксированную группу больных, обычно для решения вопроса о необходимом числе участников прибегает к консультации статистика. Такая оценка может оказаться правильной, если врач сообщит статистику о величине различий, которое ему интересно определить, и о том допустимом риске, который связан с ошибками I и II типов, т. е. ошибками анализа результатов, выражающихся в признании различия, когда оно отсутствует (I тип), и к его невыявлению, когда оно существует (II тип). Результат такого подсчета обычно вызывает у клинициста шок, так как он имеет очень смутное представление об этом и обычно полон энтузиазма в отношении ожидаемого лечебного эффекта. Он начинает в таких случаях говорить о своем желании на самом деле определить «любое» различие, хотя бы и небольшое, что будет «вполне доказано», чтобы принять его за реально существующее. Однако то, что врачу может показаться вполне умеренными требованиями, на самом деле приводит к необходимости включить в испытание невероятно большое число больных. Два момента будут вполне достаточны. Если летальность составляет 20% (например, при столбняке в некоторых регионах мира), то в испытании должно участвовать около 1000 больных (подобные исследования проводились). Исследование, в котором будет с 5% достоверностью установлено преимущество одного из методов лечения (при этом эффективность последнего увеличивается с 75 до 85%), должно быть проведено на 500 участниках; в этом случае его разрешающая способность составит 80%. Ясно, что чем большее различие ожидается, тем меньше потребуется больных, участвующих в исследовании, а чем меньше ожидаемое различие, тем число их больше (эти расчеты с очевидностью показывают, почему контролируемые методы оценки лечебного эффекта лекарственных препаратов все чаще привлекают внимание исследователей). Четко проведенное исследование, позволяющее получить умеренную степень вероятности того, что его результаты подтверждаются другими исследователями, следует предпочесть исследованию, целью которого служит определение эффективности метода лечения с абсолютной надежностью. Подобное исследование или критерий неудач из-за скуки и других человеческих слабостей обеспечит получение результатов, когда испытуемое лекарственное средство уже устареет. Обычно спланированное исследование проводится с периодическим статистическим анализом (еженедельным или ежемесячным), и как только получают статистически достоверные различия в эффективности лечения, его можно считать завершенным. Однако, к сожалению, невозможно проводить лечение одновременно и периодически проводить статистическую обработку получаемых результатов с целью установить «как идут дела» или для того, чтобы прервать исследование, когда разница в результатах станет достоверной. Испытание должно быть завершено с точки зрения не только оценки результатов, но и во времени, так как ситуация может изменяться, в связи с чем могут изменяться и статистические данные; поэтому краткосрочные исследования могут быть дезориентирующими и не соответствовать истинности сравниваемых средств. Подтверждение результатов другими исследователями необходимо для прогресса не только терапии, но и науки вообще. Неразумно, достигнув недостаточного уровня статистической значимости различия (например, р-0,06), стремиться получить согласованный уровень статистической значимости (например, р=0,05) с помощью небольшого увеличения числа больных, включенных в исследования, надеясь на то, что это позволит получить р=0,05 или менее. Не следует умышленно пользоваться таким приемом для получения достоверного различия. Только возможности самих методов лечения должны быть единственными факторами, обусловливающими получение определенных результатов. Однако это лишь теоретические рассуждения, а практически нет исследователя, который в течение многих месяцев лечил бы больных, не удостоверившись в том, что происходит в наблюдаемых группах с точки зрения статистических методов оценки, и который не испытал бы при этом влияния результатов статистического анализа на принятие решения о целесообразности окончания или продолжения исследования. Строго говоря, это не согласуется со статистическими принципами, но, без сомнения, такое поведение клиницистов еще наблюдается. Это наводит на мысль о том, что самым простым решением было бы оставить все как есть, а большинство опубликованных значений мысленно признать за удвоенную величину (по сравнению с тем, что есть на самом деле). Единственной совершенно этичной и обоснованной альтернативой такому положению было бы привлечение к исследованиям квалифицированного статистика, который смог бы еженедельно подвергать данные компьютеризованному анализу для последовательного планирования. Последовательное планирование. Этот вид планирования был введен в практику в связи с очевидной необходимостью дополнительной коррекции плана исследований, которая позволила бы продолжить или прекратить их при получении статистически достоверных результатов либо при нежелательности дальнейшего их проведения. Существенная особенность такого планирования заключается в том, что испытание ограничивают заранее определенным временем, тогда как исследователю, согласно результатам, полученным к определенному моменту, следовало бы самому решать, что этот момент наступил (немногие из них могут удержаться от самостоятельного выбора момента, когда различие статистически значимо, что неизбежно приводит к получению с большой частотой положительных результатов). Метод последовательного анализа позволяет продолжить испытания, но он не лишен недостатков: например, в избранный момент необходимо получить один определенный конечный результат, хотя при многих испытаниях, например при оценке противоревматических средств, требуется оценка многих показателей. Был найден компромиссный вариант между испытанием на фиксированной группе больных и испытанием с последовательным планированием. Это позволяет проводить формальный статистический анализ в несколько заранее определенных этапов и принимать решение о продолжении или прекращении исследования. Проведение таких промежуточных анализов уменьшает статистическую достоверность, но несущественно, если их производить меньше четырех раз на протяжении длительного периода (поскольку промежуточный анализ проводят с учетом более высокого, избыточного уровня ошибки I типа, поэтому общий риск ее, принятый при планировании, к окончанию испытаний не увеличивается). Такое модифицированное последовательное планирование отражает реальные условия практической медицины и обеспечивает разумное сочетание требований статистики и медицины.Консультация статистика при планировании исследования необходима, так как по его завершении она уже не может повысить его разрешающую возможность.  Тест значимости различий обоснованно может быть применен только к эксперименту, в котором единственной переменной, систематически различающейся в группах, служит эффект изучаемого препарата. Погрешности при отборе больных, их группировке, обследовании и оценке наблюдаемых под влиянием лечения изменений важнейших показателей приводят к бессмысленности статистической обработки результатов. Статистическая обработка старых историй болезни чаще ведет к заблуждениям, чем приносит пользу, и не имеет научного значения.

Чувствительность клинических методов исследований

К сожалению, клинические исследования не относятся к настолько чувствительным методам, как того хотелось бы клиницистам. Клинические испытания, в которых сравнивают показатель смертности в группах с соотношением 1:3 или более, высокодостоверны, но при разнице в соотношении менее 2:3 эффективность препаратов устанавливается с большим трудом. Эти суммарные соотношения очень важны, и все организаторы клинических исследований должны их учитывать. В связи с этим наиболее частая ошибка заключается в попытке провести исследование, при котором разница в смертности в двух сравниваемых группах не будет превышать 2:3.

Совершенно очевидно, что результаты одного исследования редко позволяют получить окончательный ответ на поставленный врачами вопрос. Подтверждающие результаты, полученные исследователями других центров, играют основную роль в установлении действительной эффективности лекарственных средств. Если при проведении исследования в многочисленных группах результаты варьируют, то пытаются собрать все материалы вместе и подвергнуть данные соответствующей статистической обработке (но нельзя просто суммировать группы). Обобщенный анализ может оказаться поучительным. Однако при этом избранные для анализа результаты должны быть высокого качества, а с обобщенными результатами следует обращаться с осторожностью.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *