Реакция на лекарства

лекарства

Искусство врача предусматривает его способность распознавать нетипичную реакцию на лекарство и учитывать ее вариабельность

Вариабельность реакции на лекарство у одного и того же больного, но в разное время и у разных больных на один препарат – явление обычное. Индивидуальная реакция на лекарство объясняет как отсутствие эффекта у некоторых больных, так и появление побочных реакций у других. Искусство врача предусматривает его способность распознавать нетипичную реакцию на лекарство и учитывать ее вариабельность. Иногда проявляются определенные физиологические особенности, например возраст, расовая принадлежность, сопутствующие заболевания, позволяющие предусмотреть возможность нетипичной реакции на лекарство и скорригировать дозу. Однако существуют непредсказуемые нетипичные реакции на лекарство, также обусловленные индивидуальными особенностями организма, например, при дефиците псевдохолинэстеразы суксаметоний (дитилин) вызывает длительное угнетение дыхания, а при медленных процессах ацетилирования – непереносимость гидралазина. В связи с этим понимание причин непереносимости важно для всех, кто имеет отношение к лечению лекарствами. Механизмы непереносимости лекарств связаны как с фармакодинамикой, так и с фармакокинетикой лекарственных средств, и вариабельность их у разных лиц обусловлена наследственными и внешними факторами и состоянием организма.

Вариабельность реакции на лекарства, обусловленная наследственными факторами

Реакция на фиксированную дозу лекарства в популяции определяется в соответствии с законом распределения Гаусса, что справедливо и в отношении многих физиологических показателей, например массы тела, роста, скорости метаболизма, т. е. некоторые лица реагируют на него меньше, другие больше. Такое распределение графически представляется в виде кривой вероятностей (кривая Гаусса), отражающей закономерность вследствие взаимодействия многочисленных факторов, как генетических (множественные гены), так и окружающей среды, которые в совокупности могут воздействовать на тип реакции больного. Это так называемый непрерывный тип вариаций в реакции больного на лекарства. Она может отличаться у лиц разных расовых популяций и пола, с разной массой тела, при разных температурах окружающей среды и тела, зависит от циркадного ритма, психического и эмоционального состояния при разных всасываемости, распределении, метаболизме, экскреции и плотности рецепторов, но ни один из этих факторов не доминирует, определяя реакцию на лекарство. Реже встречается так называемый прерывистый тип вариаций в реакциях больного на лекарство: а) выявляется определенная подгруппа в популяции, рефрактерная, например, к обычным дозам кумариновых антикоагулянтов или б) вся популяция распределяется на две отдельные группы, например с быстрыми и медленными процессами ацетилирования изониазида и других лекарств. Прерывистое распределение вариаций в реакции на лекарство выявляется, когда доминирует единственный генетический фактор, определяющий реакцию, так как именно он представляет собой ген фермента N-ацетилазы, метаболизирующей изониазид. Фармакогенетика. Генотип определяет генетическую конституцию, а фенотип – типичные проявления у индивида, например цвет волос. В одном локусе хромосомы ген может быть представлен разными формами, называемыми аллелями, определяющими генетический полиморфизм в популяции, т. е. вариабельность генетических характеристик. Фармакогенетика – раздел фармакологии, изучающий генетически обусловленные реакции на лекарства. Наследственные факторы, определяющие эти реакции, как правило, относятся к биохимическим, так как гены контролируют продукцию ферментов. Реже они анатомические, например при глаукоме может быть необычная реакция на мидриатики при мелкой передней камере глаза.

Наследственные аномальные реакции на лекарства, опосредуемые одним геном

Наследственные аномальные реакции на лекарства, опосредуемые одним геном, классифицируются следующим образом.

  1. Наследственные состояния, вызывающие снижение реакции на лекарства
  2. Устойчивость к кумариновым антикоагулянтам. Это редко встречающаяся аномалия, при которой существует вариант фермента, превращающего витамин К в его редуцированную форму, которая активна и обычно ингибируется кумарином. Больным в этом случае дозу кумариновых препаратов требуется увеличивать в 20 раз или более по сравнению с обычной. Подобное состояние наблюдают и в эксперименте на крысах; оно имеет практическое значение, так как один из кумариновых препаратов варфарин применяется в качестве крысиного яда (устойчивые к нему животные получили название суперкрыс). 2. Устойчивость к суксаметонию (дитилин). Редко встречающаяся аномалия, обусловленная повышенной активностью холинэстеразы, характеризуется отсутствием эффекта в отношении мышечной релаксации, если лекарство вводят в обычных дозах.  3. Устойчивость к витамину D. При этом состоянии могут развиться судороги, устраняемые только при введении необычно больших доз витамина. 4. Устойчивость к мидриатикам. Реакция на симпатомиметики связана с цветом радужной оболочки. Так, у светлоглазых лиц реакция более выражена, чем у темноглазых. Более того, у лиц с темной кожей атропин расширяет зрачки меньше, чем у белокожих.
  3. Наследственные состояния, связанные с усиленной или токсическими реакциями на лекарства
  4. Дефицит псевдохолинэстеразы. Нервно-мышечная блокада, вызванная дитилином, устраняется псевдохолин-эстеразой, циркулирующей в плазме. Истинная холинэстераза, или ацетилхолинэстераза, гидролизующая ацетилхолин, высвобождается нервными окончаниями, а в разных тканях и плазме содержатся другие неспецифические, или псевдоэстеразы. У некоторых лиц ее количество в плазме настолько мало, что метаболизм дитилина существенно нарушается. Дефицит выявляется только в том случае, если после операции длительно не восстанавливается самостоятельное дыхание и больного приходится вести на искусственном дыхании в течение нескольких часов. Псевдохолинэстераза плазмы контролируется несколькими аллельными генами одного локуса, поэтому существует несколько разных фенотипов, которым соответствует варьирующее количество ее в плазме. Родственники больных, у которых выявлен дефицит псевдохолинэстеразы, должны пройти обследование, как и при других генетически обусловленных аномалиях, которые могут иметь значение для здоровья человека. Результаты обследования необходимо им сообщить. Частота дефицита псевдохолинэстеразы в Великобритании невысока, примерно 1 на 2500 (0,04%) населения. 2. Наследственная метгемоглобинемия. Дефицит метгемоглобинредуктазы способствует длительному пребыванию в крови метгемоглобина, неспособного переносить кислород. Увеличение количества меггемоглобина обусловливается некоторыми лекарственными средствами, например нитратами, сульфаниламидами, в результате чего развивается цианоз. 3. Слабое окисление. У некоторых больных снижена способность к окислению лекарственных веществ. Лица с этой аномалией, составляющие в популяции 2-9%, вероятно, гомозиготны по аутосомно-рецессивному гену, контролирующему метаболизм нескольких лекарств. В связи с этим у них появляется риск интоксикации при использовании стандартных доз дебризохина (гипотензия), фенитоина, нортриптилина. Были выявлены также лица, у которых слабо окисляется толбутамид, но метаболизм дебризохина у них не нарушен, что свидетельствует о дефиците у них разных генов. 4. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) . Фермент необходим для стабилизации мембран эритроцитов и обеспечивается цепью реакций. Он служит источником восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH), поддерживающего глутатион эритроцитов в восстановленной форме. Последний в свою очередь необходим для поддержания гемоглобина в редуцированной форме. При включении метгемоглобина в эритроцит нарушается функция сульфгидрильных групп, особенно находящихся в клеточных оболочках, что обусловливает гемолиз, если на клетки воздействуют определенные окислители, в том числе и лекарства. Дефицит Г-6-ФД часто встречается у коренных жителей Африки и бассейна Средиземного моря и Юго-Западной Азии. У лиц с дефицитом Г-6-ФД развивается острый гемолиз при приеме нитратов, нафталенов, анилинов, а также противомалярийных препаратов (4- и 8-аминохинолины, например хлорохин, примахин, а также хинин), противобактериальных (сульфаниламиды, нитрофурантоин, налидиксовая кислота, левомицетин, ПАСК) и других (хинидин, пробенецид). У некоторых больных гемолиз наступает при употреблении в пищу калабарских бобов (vicia fava), с чем связан термин «фавизм». Этот генетический дефект при определенных обстоятельствах становится биологическим преимуществом: лица с дефицитом Г-6-ФД резистентны к тропической малярии, главным образом из-за нестабильности эритроцитов в периферической крови. 5. Злокачественная гипертермия. У некоторых лиц после общей анестезии развиваются мышечная ригидность, лихорадочное состояние и молочнокислый ацидоз. Это редкое, осложняющее анестезию состояние, поэтому для исключения его необходимо собрать семейный анамнез. 6. Фенотипы ацетилирования. Ацетилирование – важный путь метаболизма многих лекарственных веществ, в структуру которых входит группа NH2. Результаты популяционных исследований свидетельствуют о том, что всех членов популяции можно подразделить на лиц с быстрыми или медленными процессами ацетилирования, но соотношение их отличается в разных популяциях. Фенотип ацетилирования довольно легко определить. После приема стандартной дозы сульфадимезина (сульфадимидин) внутрь определяют процентное содержание в моче ацетилсульфадимезина. При быстром ацетилировании он составляет 65- 90%, а при медленном – 40-55%. Скорость ацетилирования имеет значение при лечении некоторыми лекарствами. Изониазид.Стандартные дозы изониазида вызывают у лиц с медленными процессами ацетилирования периферические нейропатии, так как он вмешивается в метаболизм пиридоксина. Практически проще добавлять пиридоксин всем больным, получающим изониазид, чем определять тип ацетилирования. При ежедневном приеме препарата эффективность его одинакова при том и другом типе ацетилирования, но при использовании изониазида один раз в неделю он недостаточно эффективен у лиц с быстрыми процессами. У них чаще наступают рецидивы, так как уровень препарата в крови снижается ниже эффективного. Гидралазин. При гипертонии лицам с быстрыми процессами ацетилирования требуются более высокие дозы препарата. Однако при суточной дозе, превышающей 200 мг, при медленном ацетилировании появляются антинуклеарные антитела и у некоторых из них развивается системная красная волчанка. Новокаинамид. При стандартных методах лечения концентрация в плазме и противоаритмический эффект препарата выше при медленных, нежели при быстрых процессах ацетилирования, но при этом чаще развивается системная красная волчанка. Фенелзин. У лиц с медленными процессами ацетилирования более выражены как антидепрессантный, так и побочные эффекты. Сульфасалазин (салицилазосульфапиридин). При медленных процессах ацетилирования чаще развивается тошнота, появляются головная боль, неприятные ощущения в брюшной полости и наступает гемолиз, обусловленные составной частью этого вещества – сульфапиридином, эффективным при неспецифическом язвенном колите. Дапсон. Данные о препарате противоречивы, но есть сообщения о том, что у лиц с медленными процессами ацетилирования чаще развивается гемолиз, а при быстрых процессах необходимы более высокие дозы для больных лепрой и герпетиформным дерматитом. 7. Порфирию. 8. Глаукома развивается приблизительно у 5% населения США при лечении кортикостероидами. У лиц с неглубокой передней камерой глаза расширение зрачка после введения мидриатиков сопровождается блокадой оттока жидкости радужкой и развивается закрытоугольная глаукома.

III. Наследственные состояния, распознаваемые при использовании химических веществ

  1. Способность распознавать на вкус фенилтиомочевину. 2. Характерный запах мочи после употребления в пищу спаржи вследствие образования метилмеркаптана. 3. Красный цвет мочи после употребления в пищу свекловицы, что может привести к ошибочному диагнозу гемоглобинурии. 4. Способность различать запах цианидов, что может иметь значение при работе на производствах, связанных с их использованием. Возможно, что еще не идентифицированы гены, определяющие идиосинкразию к некоторым лекарственным средствам. Если становятся понятными генетические отличия, связанные с особенностями метаболизма, появляется возможность прогнозировать реакцию на вещества сходного молекулярного строения. Однако целесообразность обследования всех больных в отношении различий реакций на лекарства едва ли экономически и логически обоснована. Резистентность бактерий к лекарствам генетически предопределена и имеет большое клиническое значение. Резистентность насекомых к инсектицидам также генетически предопределена. Уничтожающие одних насекомых инсектициды ведут к появлению биологического вакуума и размножению других, заполняющих его.

Вариабельность реакции на лекарства, обусловленная внешними факторами и особенностями организма

Различия в реакции на лекарства определяются как особенностями организма больного, так и условиями окружающей среды. Роль внешних факторов изучена меньше. Наиболее очевидно влияние возраста, пола, беременности, лактации, физических нагрузок, окружающей температуры, заболеваний, в том числе инфекционных, а также влияние лекарств на работающих с ними лиц, циркадных ритмов человека, сезонных изменений в организме, состояний напряжения, лихорадки, питания, потребления алкоголя и употребления наркотических средств, курения и функционального состояния сердечно-сосудистой системы, печени, иммунологических механизмов, мочевыводящей системы.

Реакции на лекарства, обусловленные возрастом

  1. Неонатальный период и ранний детский возраст. Организм ребенка отличается от организма взрослого человека не только размерами, но и особенностями биохимического состава и функционального состояния органов и систем. Эти различия влияют и на реакцию организма ребенка на лекарства. Всасывание лекарств из желудочно-кишечного тракта у детей замедлено, так как у них медленнее происходит эвакуация из желудка, которая может быть нерегулярной, продолжительнее также время прохождения по кишечнику. Удлинение времени контакта лекарства со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта создает условия для его более полного всасывания. Кислотность желудочного сока у детей ниже, поэтому кислые вещества всасываются медленнее. Достаточно полно происходит всасывание при ректальном применении препаратов, поэтому этот путь введения приемлем, особенно у детей, с которыми затруднен контакт. При тяжелых заболеваниях детям раннего возраста препараты вводят внутривенно, так как у них недостаточно развиты мышечный и жировой слои, что затрудняет всасывание препаратов при введении в мышцы или под кожу. Лекарства могут всасываться с кожных покровов, так как в коже ребенка содержится много воды и ее роговой слой очень тонкий; в связи с этим возможны побочные реакции, например при использовании присыпок с гексахлорофаном или эмульсий для профилактики инфекций. Распределение лекарств у новорожденных зависит от меньшего количества в их организме жира и относительно большего содержания воды. В связи с этим пересчет для новорожденного дозы по отношению к вводимой взрослым на основании их массы тела неприемлем. Гематоэнцефалический барьер у ребенка более проницаем, а связывание лекарств с плазменными белками меньше, чем у взрослых. В организме новорожденного действуют ферментные системы, метаболизирующие лекарства, но скорость метаболизма снижена, особенно в первые 2 недели жизни; это относится как к I, так и II фазе метаболизма, т. е. к реакциям как окисления и восстановления, так и конъюгации. Неспособность образовывать конъюгаты и таким образом инактивировать левомицетин вызывает у новорожденных серый синдром. Элиминация почками у новорожденных снижена, так как скорость клубочковой фильтрации сравнительно мала по сравнению с таковой у взрослых. Гентамицин, дигоксин и индометацин у них отличаются длительным так как элиминация этих лекарств зависит от скорости клубочковой фильтрации. Недостаточна также функция канальцев, поэтому секретируемые ими пенициллины и сульфаниламиды элиминируются медленнее, чем у взрослых.
  2. Лица пожилого возраста.С возрастом повышается частота побочных реакций, особенно после 65 лет. Это связано как с увеличением числа принимаемых необходимых лекарств, так и с развитием заболеваний. В связи с особенностями физиологического состояния организма у пожилых лиц требуется коррекция доз лекарств. Всасывание лекарств у них может быть несколько замедленным из-за замедленного кровотока и снижения двигательной активности желудочно-кишечного тракта. Распределение лекарств изменяется, так как уменьшаются масса тела и количество воды в организме, поэтому при приеме водорастворимых препаратов концентрация их в крови может увеличиваться, а объем распределения уменьшается. Увеличивается количество жировой ткани, поэтому растворимые в жирах вещества в крови содержатся в меньших концентрациях, объем их распределения увеличивается. Концентрация альбуминов в плазме уменьшается, поэтому в крови увеличивается пропорция несвязанных лекарств. Метаболизм некоторых препаратов снижается: по-видимому, меньше индуцируются ферментативные процессы в печени. Уменьшается печеночный кровоток, поэтому вещества с высоким уровнем элиминации при первом прохождении через печень содержатся в плазме в больших концентрациях, т. е. отличаются большей системной доступностью и сохраняются в крови в течение более продолжительного времени. С возрастом уменьшаются почечный кровоток, клубочковая фильтрация и канальцевая секреция, однако при этом уровень креатинина в сыворотке не повышается, поскольку его продукция снижается пропорционально уменьшению мышечной массы. Так, концентрация креатинина в сыворотке у лиц пожилого возраста может не увеличиваться и регистрироваться на уровне, свойственном лицам молодого возраста, даже если клиренс креатинина снижается до 50 мл/мин (у взрослых мужчин он составляет 127 мл/мин). Повышается риск побочных эффектов при введении лекарств с узкой широтой терапевтического действия, экскретируемых почками, например антибиотиков аминогликозидного ряда, дигоксина, новокаинамида и хлорпропамида. Даже лекарства, нормально метаболизируемые в организме, могут создавать проблемы вследствие кумуляции растворимых в воде метаболитов, обладающих фармакологической активностью, например гидроксилированных метаболитов пропранолола (анаприлин) и трициклических антидепрессантов. Реактивность на лекарства с возрастом также изменяется, при этом эффект может либо усиливаться, либо ослабляться по сравнению с реакцией у лиц молодого возраста. Лекарства, действующие на центральную нервную систему, могут вызывать неожиданно более сильные реакции при обычных концентрациях их в крови, а седативные и снотворные вещества действуют более длительно. У лиц пожилого возраста они чаще угнетают функцию дыхания, так как у них уменьшается жизненная емкость легких и максимальная емкость вдоха. В пожилом возрасте частично снижается реакция на бета-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы, так как уменьшается количество рецепторов. Ослабляются рефлекторные регуляторные реакции, опосредуемые через барорецепторы, поэтому лекарства, понижающие АД, чаще вызывают ортостатические гипотензивные реакции. Учитывая сказанное и назначая лекарства лицам пожилого возраста, необходимо помнить о 10 правилах [Caird F. I., 1985]. 1. Следует продумать необходимость назначения лекарства, уточнить диагноз, решить, действительно ли необходим назначаемый препарат и нет ли более подходящего. 2. Не следует назначать лекарства с неопределенной клинической ценностью – необходимо тщательно продумать вопрос о возможности замены, если препарат может вызывать серьезные побочные эффекты. 3. Следует продумать дозу, выяснить необходимость ее индивидуальной коррекции в соответствии с нарушениями физиологического состояния больного, функции печени и почек в данный момент, необходимые для метаболизма лекарства. 4. Необходимо продумать лекарственную форму (приемлема ли таблетированная форма или препарат предпочтительнее вводить парентерально, в виде свеч или сиропа) и возможность применения препарата с учетом особенностей состояния лиц старческого возраста. 5. Следует проанализировать вновь появившиеся симптомы, подумать, не представляют ли они собой результат побочного действия лекарства или прекращения его приема. Иногда (при необходимости) назначают лекарства, корригирующие побочные эффекты основного препарата. 6. Требуется тщательно собрать лекарственный анамнез, проанализировать вероятность взаимодействия с лекарствами, которые больной, возможно, принимает без ведома врача, например лекарственные растения, другие, не используемые во врачебной практике средства, старые препараты или рекомендованные знакомыми. 7. Комбинированные препараты с фиксированной дозой следует принимать только в том случае, если в них есть смысл и они достаточно изучены, если с их помощью облегчается прием препаратов и повышается переносимость и эффективность лечения. Таких фиксированных комбинированных лекарственных форм очень немного. 8. Добавляя новое лекарство, следует продумать вопрос о том, нельзя ли отменить один из тех препаратов, которые больной уже получает. 9. Следует проверить правильность приема лекарства больным, например количество оставшихся у него таблеток, подробно объяснить ему или его родственникам порядок его приема. 10. Не следует забывать о том, что отменять лекарство требуется так же продуманно, как и назначать их.
  3. Лица старческого возраста (80 лет и старше) плохо переносят нейролептики, назначаемые при спутанности сознания, а также мочегонные, назначаемые при отеках голеностопного сустава, не связанных с сердечной недостаточностью, а являющихся гипостатическими. Мочегонные вызывают нежелательные нарушения электролитного равновесия. Лекарственные средства этих групп могут провоцировать полукоматозные состояния у больных старческого возраста.

Реакции на лекарства, обусловленные беременностью

Беременность с самого начала вызывает глубокие изменения в функционировании различных систем организма и составе жидкой и тканевой сред. Накоплен опыт, позволяющий обсудить некоторые проблемы, связанные с медикаментозным лечением и дозами лекарств, назначаемых беременным. Всасывание. Двигательная активность желудочно-кишечного тракта снижена, возможно, вследствие высокого уровня в плазме прогестерона. Замедление эвакуации из желудка удлиняет период всасывания и появления лекарства в крови, что особенно заметно во время родов. Всасывание препарата при внутримышечном введении происходит в достаточной степени, так как вследствие расширения сосудов перфузия тканей повышена. Распределение. По мере развития плода у беременной на 30% повышается сердечный выброс, достигая максимального на 30-34-й неделе. Происходят изменения в распределении крови: в почках кровоток повышается на 50%, в печени практически не изменяется. В организме женщины накапливается жидкость; всего (включая жидкость плода, плацентарную и амниотическую) до 8 л, причем 80% ее находится вне клеток. Объем крови увеличивается приблизительно на 1/3. Эти изменения сопровождаются уменьшением концентрации гемоглобина в крови, соответственно в ней уменьшается концентрация лекарств, используемых в обычных терапевтических дозах, что неоднократно подтверждено путем определения уровня антибиотиков в плазме. Количество жировой ткани увеличивается на 4-5 кг, и, следовательно, увеличивается резервуар для поглощения растворимых в жирах лекарственных веществ. Уровень альбумина в плазме может снизиться до 10 г/л за первую половину беременности, а концентрация несвязанных лекарственных веществ, по-видимому, увеличивается, что практически важно для тех препаратов, которые в плазме находятся в основном в связанном с белками состоянии, например антикоагулянтов, противоэпилептических средств. Элиминация. При беременности повышается клиренс креатинина приблизительно на 50%, поэтому лекарства, в основном элиминируемые почками (ампициллин, литий, дигоксин), быстрее выводятся из организма. Таким образом, физиологические изменения при беременности приводят к изменениям распределения лекарств. В этот период у женщины может появиться необходимость коррекции дозы, а после родов ее следует пересмотреть еще раз. Если лекарство требует периодической коррекции дозы под контролем определения его в плазме, то в период беременности такие контрольные исследования следует проводить чаще.

Реакции на лекарства, обусловленные заболеваниями

При заболеваниях может изменяться как кинетика лекарств, так и реакция на них организма. Всасывание. Хирургические вмешательства с резекцией и реконструкцией кишечника сопровождаются нарушениями абсорбции препаратов, в частности после гастрэктомии нарушается всасывание железа, фолиевой кислоты, жирорастворимых витаминов, а после резекции подвздошной кишки – витамина B12. Замедление эвакуации из желудка и стаз в кишечнике во время приступа мигрени также приводят к нарушению всасывания в желудочно-кишечном тракте. Истощающая профузная диарея по-разному может влиять на всасывание лекарственных веществ: например, всасывание триметоприма и натрия фузидата повышается, а пивампициллина уменьшается. Выраженная сердечная недостаточность со сниженным сердечным выбросом или шок с повышенным тонусом периферических сосудов приводят к замедлению всасываемости при подкожном или внутримышечном введении препаратов. Снижение печеночного кровотока пролонгирует пребывание в плазме лекарств, элиминирующихся при первом прохождении через этот орган, например лидокаина. Распределение. При гипоальбуминемии любого происхождения (ожоги, нарушенное питание, сепсис) в плазме увеличивается количество свободной фракции лекарственного вещества, что усиливает риск побочных эффектов, особенно при использовании препаратов, которые в значительной степени находятся в связанном с белками состоянии [например, фенитоин (дифенин), клофибрат]. При сниженной функции почек уменьшается связывание с белками фенитоина, салицилатов, диазоксида, тиопентала, так как, помимо снижения в крови концентрации альбуминов, в ней накапливаются пока не идентифицированные продукты метаболизма, вытесняющие лекарство из связи с альбуминами. При воспалительных процессах увеличивается концентрация протеина острой фазы, альфа1 -кислого гликопротеина, связывающего многие лекарственные вещества, обладающие свойствами оснований, например лидокаин, дизопирамид, поэтому в крови определяются как бы завышенные их уровни. Метаболизм. Острые воспалительные заболевания печени вирусной этиологии и при алкоголизме, а также цирроз печени влияют как на функцию гепатоцитов, так и на печеночный кровоток. В связи с этим усиливаются и пролонгируются эффекты лекарственных веществ, метаболизирующихся в печени. Уменьшается метаболизм веществ, элиминирующихся при первом прохождении через нее, например пропранолола (анаприлин),  лабеталола,  хлорметиазола. Поскольку системная биодоступность таких лекарств повышается при заболеваниях печени, то дозы, назначаемые для приема внутрь, должны быть уменьшены по сравнению с обычными. У многих других препаратов при хронических заболеваниях печени уменьшается клиренс, в частности у диазепама (сибазон), толбутамида, рифампицина, фенобарбитала. Элиминация. Заболевания почек в значительной степени изменяют фармакокинетику и эффекты лекарственных веществ, элиминирующихся через почки. Диета. Пища в желудке, особенно жирная, замедляет эвакуацию из него. Концентрация в плазме некоторых противобактериальных препаратов, например клоксациллина, уменьшается, если их принимают после еды, но всасываемость других препаратов (например, гидрохлортиазида) может, наоборот, повышаться, так как повышается кровоток в системе сосудов брыжейки. При этом уменьшается количество препарата, проходящего через печень после всасывания в кишечнике, и снижается метаболизм при первом прохождении через нее. Присутствие кальция в молоке снижает всасывание тетрациклина в результате образования хелатов. Многие пищевые ингредиенты могут индуцировать микросомальные ферменты печени, например алкоголь, жареное мясо, брюссельская капуста, продукты, в целом содержащие много белка и мало углеводов; напротив, при употреблении пищи, богатой углеводами и бедной белками, метаболизм препаратов снижается. Белковая недостаточность сопровождается такими изменениями в организме (например, уменьшение массы тела, снижение метаболизма в печени, гипопротеинемия), которые влияют на фармакокинетику лекарственных средств. Загрязняющие примеси. Многие инсектициды, например ДДТ, а также углеводороды из табачного дыма, служат индукторами ферментативных систем. Циркадные ритмы свойственны многим физиологическим процессам, имеющим отношение к действию лекарственных веществ, например к активности метаболизирующих ферментов печени, чувствительности ЦНС к действию депрессантов, почечной экскреции, функции надпочечников, изменениям артериального давления и объема циркулирующей жидкости. Данные по вопросу о взаимосвязи циркадных ритмов с эффективностью лекарственной терапии немногочисленны. Так, назначая заместительную терапию при недостаточности функции надпочечников, следует увеличивать дозу препарата в утренние часы. При назначении гипотензивных средств с длительным t1/2 необходимо учитывать, что утром меньше объем циркулирующей жидкости, поэтому гипотензивный эффект может усилить ортостатические колебания артериального давления. При введении гепарина с постоянной скоростью также выявляется отчетливый циркадный ритм в его антикоагулянтном действии. Установлено, что лекарств, поддерживающие ремиссию при лимфолейкозе, в 4-6 раз менее эффективны утром, нежели вечером [Rivard G. Е. et al., 1985].

One comment

  • rehabaddictru

    Лекарственная аллергия — реакция иммунной системы, во время которой на определенное лекарство начинают вырабатываться антитела.

    Ответить

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *