Новые препараты

таблетки

Из всего количества веществ, потенциально обладающих лекарственными свойствами, новыми лицензируемыми препаратами становится менее 1%

До конца XIX века открытие нового препарата было исключительно результатом случайной творческой удачи и озарения. Поль Эрлих (1854—1915) положил конец подобной ситуации, развив идею и дав научную основу исследованиям в области селективной токсичности. В целом поиск лекарственных веществ основан на исследовании их биологической селективности и прогнозировании действия на организм человека.

Изучение новых препаратов происходит с участием не только многих врачей, но и специалистов, не имеющих непосредственного отношения к назначению лекарственных препаратов или не наблюдающих за больными, принимающими их. Следовательно, необходимо, чтобы не только отдельные специалисты, но и все врачи имели основные сведения о процессе открытия новых препаратов. Фармацевтическая промышленность приносит огромную пользу, но она также подвергается критике за ее роль в медицине и обществе. Подвергая критике фармацевтическую индустрию, следует иметь в виду: она работает под контролем как правительств, так и общества, и официальные регулирующие требования играют решающую роль в том, чем располагает врач при назначении препаратов, а запросы, связанные с лечением больных, лежат в основе возможностей промышленности. Несомненно, что создание нового препарата – процесс чрезвычайно трудоемкий и дорогостоящий. Из всего количества веществ, потенциально обладающих лекарственными свойствами, новыми лицензируемыми препаратами становится менее 1%, даже если исследование проводится на современном, оснащенном новейшем оборудованием предприятии.  В природе существует неисчислимое количество сложных, потенциально полезных или вредных для организма человека веществ, источниками которых служат животные, растения, бактерии и грибы. Некоторые из них уже заняли прочное место в медицине, другие можно использовать для получения полусинтетических лекарственных препаратов, однако большинство новых препаратов относится к числу чисто синтетических.

Фармакологические исследования новых препаратов

Знание механизма действия нового потенциального препарата значительно облегчает предвидение его свойств, которые проявятся в организме человека, исходя из эффектов, полученных на экспериментальных животных. Следует всегда стремиться установить механизм действия, что всегда несложно, но иногда не представляется возможным. Однако многие препараты были внедрены в практику и достаточно успешно используются, не будучи подвергнуты изучению в этом отношении (например, антибиотики, гормоны при заместительной терапии). Механизм действия многих препаратов нередко остается непонятным, например в психиатрии. Любые дополнительные, трудно выполнимые требования могут на длительный срок отложить внедрение в практику ценного нового препарата. Однако в отношении многих препаратов еще до проведения их клинических испытаний необходимо установить определенные особенности их действия. Это, например, относится к гипотензивным средствам, антикоагулянтам, бета-адреноблокаторам. При разработке новых препаратов невозможно выработать единые, неукоснительно действующие правила. Однако слишком легкомысленное отношение к изучению чревато последующими катастрофами; например, лекарственное средство может снижать уровень липидов в плазме, но если это происходит на последних стадиях синтеза липидов, препарат может способствовать кумуляции предшественников, обладающих сами по себе повреждающим действием. С другой стороны, запрет на проведение клинических испытаний потенциально противосудорожного, противопсихотического, анестезирующего или противомикробного средства на том основании, что их производитель не может установить механизм их действия, едва ли обоснован. Результаты фармакологических и токсикологических исследований позволяют воссоздать картину нежелательных и желательных видов действия препарата. Данные начальных фармакологических исследований уже могут дать некоторые представления о токсичности, а специальные исследования расширяют их. Вначале фармакологические исследования проводятся с применением однократно вводимых, постепенно возрастающих доз препарата, но при хроническом эксперименте иногда требуется регулярное введение избранной дозы в течение нескольких дней или недель, поскольку, помимо влияния на быстро реагирующие органы, новые препараты могут влиять и на функции, изменение которых происходит постепенно, например постепенное проявление эффекта некоторых транквилизаторов, гипотензивных средств, принимаемых внутрь контрацептивов. Многие препараты больные принимают в течение нескольких лет.

Токсикологические исследования новых препаратов

Токсикологические исследования по сравнению с фармакологическими могут быть более формализованными, направленными на выполнение необходимых требований по оценке препарата, предъявляемых ко многим веществам. Все лекарственные средства – это яды, и в задачу токсиколога входит установить, каким образом проявляется токсическое действие препарата на животных; при этом иногда приходится использовать очень большие дозы. На основании полученных результатов решают, насколько предполагаемое вещество будет токсично для человека при введении в меньших дозах, соответствующих лечебным. Эта задача может оставаться неразрешимой до тех пор, пока не будут получены объяснения токсических проявлений с биохимической точки зрения. Токсиколог всегда находится в незавидном положении. При внедрении в практику безопасного полезного препарата считают, что токсиколог сделал лишь то, что от него требовалось. Если же происходит несчастный случай, он должен дать объяснение причины подобной неожиданности. Если он предсказывает, что химическое вещество крайне опасно для человека, его предсказание никогда не проверяется. Изучение острой токсичности проводят с целью определить появление побочных реакций при однократном приеме увеличенной дозы и установить причину летальности. Кроме того, при этом определяют широту терапевтического действия препарата, или терапевтический индекс. Он был предложен Эрлихом и представляет собой отношение максимальной переносимой дозы к максимальной терапевтической, что указывает на безопасность противобактериальных средств. В клинических условиях его никогда не рассчитывают, так как данные, по которым можно его оценить, невозможно получить без риска для больного, особенно при длительном лечении. Однако сама идея соотношения безопасности и эффективности очень заманчива при оценке препаратов. В настоящее время используется видоизмененный вариант такой оценки, при которой учитывают, что все данные, полученные на животных, нельзя произвольно экстраполировать на человека. Терапевтический индекс для человека в настоящее время рассчитывают по соотношению в плазме концентрации препарата, вызывающей побочное действие, и концентрации, оказывающей терапевтическое действие. Таким образом, достигается та же цель: представление о соотношении эффективности и риска. Однако еще важнее установить механизм токсического действия препарата, для чего требуется проводить как микроскопические, так и биохимические методы исследования при повторном или хроническом введении вещества. Токсичность лекарственных веществ при кратковременном (подострое) или длительном (хроническое) введении определяют по эффектам, наступающим после введения животным (обычно крысам и собакам) нескольких доз препарата (как правило, трех) в течение 1 недели или всей жизни животного. На основании результатов этих исследований устанавливают обратимость или необратимость развившихся в организме животных изменений. Данные экспериментальных исследований продолжительностью более 6 месяцев, за исключением данных об онкогенности препарата, добавят немногое в отношении его безопасности, однако препарат следует вводить ежедневно тем же путем, которым его предполагают вводить человеку. Продолжительность исследований и их организация зависят от того, как длительно предполагается использовать новый препарат у человека, однократно или повторно (например, основные анестезирующие средства) либо продолжительно, в течение нескольких лет (например, противоэпилептические средства). Видовые различия реакции на новый препарат служат причиной возникающих проблем при интерпретации полученных результатов. Вероятно, к наиболее специфическим отличиям следует отнести смертельное кровотечение из кишечника у морских свинок при введении им пенициллина, так как он уничтожает в нем микроорганизмы, необходимые для расщепления растительной клетчатки, и полное отсутствие токсичности антибиотика для человека и всеядных животных. К счастью, такие различия в действии лекарственных средств на организм (фармакодинамика) встречаются реже, чем в реакции организма на препарат (фармакокинетика). Однако большие различия в скорости и путях метаболизма могут привести к бессмысленным результатам исследования химической токсичности, предпринимаемого для предсказания токсичности для человека. Например, при исследованиях хронической токсичности следует учитывать изменения метаболизма лекарственных средств, которые могут возникать под влиянием факторов окружающей среды, например инсектицидов, применяемых при уходе за лабораторными животными. Очевидно, что многие нежелательные эффекты, ограничивающие применение новых препаратов в клинике, не могут быть выявлены при изучении на животных. К ним относятся недомогание, многие симптомы со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой системы, аллергические реакции, например некоторые изменения крови, и крапивница. Специальные токсикологические методы исследования. Существуют три дополнительные области, в отношении которых может проявляться нежелательное действие новых препаратов. Они относятся к их влиянию на генетические процессы или на состояние клеточного деления (репродукция, мутагенез, онкогенез). Во всех этих областях нежелательный эффект нового препарата может быть отдаленным во времени, трудно распознаваемым на ранних этапах, может проявляться как природные патологические процессы, так что особенно трудно достоверно установить их причинную связь.

  1. Репродуктивность, в том числе способность к зачатию и тератогенез(teratos — чудовище, genesis — производство). Уже известен случай, происшедший при применении талидомида. Эта катастрофа была драматичной, так как вылилась в эпидемию редкой и ужасной аномалии развития плода и поэтому очень скоро была выявлена.

Однако менее демонстративные, хотя и серьезные аномалии, особенно проявляющиеся по-разному, могут выявляться не так скоро. В дальнейшем следует осуществлять регистрацию выраженных уродств в национальном масштабе таким образом, чтобы изменения в частоте аномалий развития плода можно было устанавливать на ранней стадии. Однако это зависит от легкости распознавания аномалий сразу после рождения ребенка или вскоре после него и при условии, что есть соответствующая информация о применении препарата беременной. Препараты вместе с другими внешними причинами, например вирусными заболеваниями, могут влиять на психику ребенка, но это выявляется значительно позднее и пока не подлежит учету существующими в настоящее время системами мониторинга. К появляющимся подозрениям необходимо отнестись очень серьезно, и следует сразу же информировать о них соответствующие службы, что было предпринято в случае с талидомидом или табаком. В отношении беременных, злоупотребляющих курением, у исследователей существует серьезное предположение о том, что у них рождаются дети с меньшей массой тела и более низким уровнем интеллектуального развития. Разумеется, может появиться препарат, обладающий тем же свойством, в результате чего останется невыявленной причинная связь, если только он не будет широко применяться женщинами детородного возраста. После трагедии с талидомидом к необходимым требованиям при изучении новых лекарственных препаратов относится исследование на беременных животных. Вначале было принято решение исследовать их в ранние сроки беременности на двух видах животных, но в настоящее время эти исследования значительно расширены. Остается неустановленным, насколько информативна данные, полученные в эксперименте на животных при использовании высоких доз, в отношении защиты человека. Однако ни один новый препарат не может быть разрешен к применению, если он не прошел подобных испытаний. Решить вопрос об адекватности проводимых на животных исследований пока невозможно, так как в настоящее время отсутствует даже перечень лекарственных средств, вызывающих смерть плода у человека, что позволило бы выявить наиболее подходящих животных для установления тератогенности препарата. Например, было установлено, что салицилаты тератогенны для крыс, и их действие усиливается при малоподвижности беременных животных. Однако нет достаточных оснований считать их тератогенными для человека, хотя в отношении ацетилсалициловой кислоты существуют некоторые подозрения. Для кроликов высокотератогенны некоторые кортикостероиды, тогда как при использовании у человека они не вызывают подобных подозрений.

  1. Мутагенез.Лекарственные вещества могут вызывать патологические изменения в структурах наследственного фонда клеток (гены, хромосомы), при этом наступают стойкие изменения в наследственной конституции (мутации).

Мутации в репродуктивных клетках (сперматозоиды, яйцеклетки) проявляются наследственным дефектом. Он может проявиться в первом же поколении, а при его рецессивном наследовании – в последующих поколениях, если произойдет слияние двух клеток, обладающих одинаковым дефектом, возникшим под воздействием химического мутагена. Таким образом, последствие мутагенного влияния остается не выявленным в течение многих месяцев или даже лет. С удлинением этого периода становится все сложнее установить причинно-следственные связи. Если мутации происходят в соматических (неполовые) клетках, они могут развиваться патологически, становиться злокачественными, например клетки костного мозга; в этом случае развивается лейкоз. При этом трудно установить связь с приемом препарата, который больной мог принимать ранее, давно прекратив его прием. Такая взаимосвязь устанавливается только в том случае, если патологические изменения начинают выявляться очень часто и с достаточной закономерностью с предшествующим использованием препарата. Необходимы эпидемиологические наблюдения для оценки возникающих у человека изменений, а не исследовательские работы с попыткой установить, что могло бы произойти при употреблении того или другого препарата. В настоящее время разработаны схемы, позволяющие систематизировать сведения о применении и действии лекарственных средств на человека при разнообразных заболеваниях и выписывать их в каждом случае с учетом предшествовавшей реакции больного. Известно, что в эксперименте установлена мутагенность противораковых средств, ионов нитритов, применяемых в качестве консервантов пищевых продуктов, кофеина (кофе), ионизирующей радиации и, возможно, длительного курения табака. Однако неизвестно, насколько они угрожают человеку в его повседневной жизни. В настоящее время пока не проводится систематизированных наблюдений по выявлению факторов, провоцирующих мутагенез у человека. Регистры раковых заболеваний могли бы помочь регистрации эффектов мутации.

Онкогенез. Злокачественные и доброкачественные опухоли могут развиться как спонтанно, так и под влиянием мутагенных свойств препаратов и других химических соединений, иногда представляя собой результат мутации. Вероятность развития опухолей под влиянием препаратов (их онкогенность) относится к наиболее важной проблеме. Она очень сложна и противоречива. В канцерогенезе различают две важнейшие стадии: начало возникновения и прогрессирование опухоли. Таким образом, для того чтобы развился рак, необходимы две субстанции: провоцирующая и поддерживающая рост опухоли. Однако в эксперименте почти любое вещество, обладающее раздражающими свойствами, может оказаться канцерогенным. Стекло, платина, пластические массы (например, кредитные карточки), канцерогенные растворы глюкозы могут быть причинным фактором опухоли у животных. Цитотоксические противораковые средства также обладают канцерогенностью.Обычно они оказывают и тератогенное действие. Есть основания допустить, что по крайней мере некоторые формы рака провоцируются генетическими мутациями в соматических клетках, вызывающих наследственные изменения в интактных клетках органов, например печени, крови, приобретающие свойства раковых клеток. Канцерогенные вещества могут действовать непосредственно на клетки или вторично путем изменения гормонального баланса в организме. Некоторые виды рака относятся к гормонозависимым, например рак предстательной и молочной желез, в связи с чем для лечения больных используют мужские и женские половые гормоны, в частности эстрогены при раке предстательной железы, при этом у мужчин могут увеличиваться в размере молочные железы. Поскольку рак может развиваться через длительное время после отмены препарата, требуются эпидемиологические методы мониторинга для выявления возможности его развития после использования препаратов, находящихся пока вне подозрения. При его появлении в отношении какого-то препарата исследование причинно-следственных взаимосвязей становится обязательным. Можно считать обоснованным запрет лечения препаратами, вызывающими хотя бы небольшое подозрение на способность быть мутагеном либо онкогеном. Однако подобные подозрения возникают очень легко, а проверить их очень трудно. Исследования, необходимые для их уточнения, так длительны и дорогостоящи, что руководствоваться принципом о том, что любые затраты обоснованы, если они продиктованы безопасностью, не всегда позволительно. Если запрещать внедрение новых препаратов только на основании появления некоторых подозрений, особенно возникших при проведении эксперимента на животных, то этим можно принести больше вреда, нежели пользы, лишив больных эффективного лечения. В таких случаях необходимо иметь альтернативное лекарственное средство. Таким образом, казалось бы, разумный принцип: «безопасность – любой ценой» — далеко не всегда безусловно оправдан, так как ценой может стать потеря эффективного нового препарата. Если случится так, что не исследованный на животных до внедрения в клиническую практику новый препарат окажется мутагенным или канцерогенным для человека, несомненно, это выльется в массовый протест, что случилось после того, как начали лечить талидомидом. Фармацевтическая компания и служба здравоохранения были признаны некомпетентными и несостоятельными. Такие претензии могут быть предъявлены фармацевтической компании, если была известна возможность подобной катастрофы (как это и случилось с талидомидом), если существовали лабораторные тесты для выявления подобных свойств препарата (как было с талидомидом) и если полностью пренебрегли ими (что никоим образом нельзя было перенести в данном случае). Предсказательное значение тестов нельзя считать определенным, так что результаты их могут быть противоречивыми. По крайней мере, едва ли новые подозрительные препараты окажут более отрицательное воздействие на животных, чем известные подобные препараты, которые уже применялись. Любое исследование, позволяющее повысить безопасность нового препарата, каким бы дорогостоящим оно ни было, должно быть проведено фармацевтическим предприятием.

Качество нового препарата

Знание химических и фармацевтических свойств нового препарата имеет большое значение, и об этом нельзя забывать исследователям или врачам, выписывающим препарат, а также лицам, интересующимся фармакологией, токсикологией и терапией. Неочищенный и нестабильный препарат бесполезен. Лекарственное вещество должно быть лишено примесей и сохранять стабильность до 5 лет при хранении в условиях жаркого, влажного климата, и успехи фармацевтических производств в значительной степени связаны с решением этой проблемы. В приложение, сопровождающее лекарственный препарат, должны быть включены данные о его структуре, молекулярном строении, пути синтеза, контроле за качеством, аналитических методах его определения, условиях хранения, влияющих на стабильность (влажность, температура, кислотность, щелочность, воздействие света), составе лекарственной формы (которая может быть сложной), разрушении, растворимости (фармацевтическая биодоступность) и др.

Поиск новых препаратов

Основная сложность проблемы поиска новых препаратов для облегчения состояния больного или его исцеления заключается в том, что часто возникают ситуации, когда в опытах на лабораторных животных нет возможности воспроизвести такие эффекты химических веществ, которые проявятся при их применении у человека. Поскольку новые препараты создаются и внедряются для длительного применения в клинике в довольно частых и тривиальных условиях (например, при незначительном беспокойстве или слегка повышенном артериальном давлении, а жители развитых стран все более не желают переносить даже небольшой физический или психический дискомфорт, требуя облегчения состояния и устранения даже малых неудобств), это приведет к постоянному увеличению применения лекарственных препаратов, а проблема доказательства не только их эффективности, но даже и безопасности будет иметь еще большее значение. Риск, связанный с внедрением новых препаратов, устраним только при глубоком понимании биохимических процессов, происходящих в организме при их использовании, однако это вопрос отдаленного будущего. В настоящее время возникают непредвиденные ситуации. Нет гарантии, что не повторится катастрофы, подобной той, которая разразилась при лечении талидомидом, несмотря на то что внедрение системы строгого контроля и учета побочных эффектов не позволит ей достигнуть таких масштабов.  Путь поиска новых препаратов фирмами- производителями тернист, хотя иногда приносит неплохие плоды. Они рискуют большими суммами. Однако клиницисты, даже при всем их сочувствии фирмам, должны безжалостно противиться любой новой разработке лекарственного вещества, если оно, по их мнению, приведет к увеличению риска клинических испытаний. Они в равной степени не должны, с одной стороны, требовать слишком многого от доклинических испытаний, а с другой стороны, не должны допускать того, чтобы давление коммерческих служб (в том числе значительные денежные затраты, предложенные исследователям) повлияло на их заключение о том, что наиболее подходит здоровому испытуемому или больному человеку. Подчеркивая сложности доклинического испытания новых препаратов и риск, связанный с их широким применением, следует иметь представление о том, что в сравнении с частотой несчастных случаев и с факторами риска (например, курение), действующими в повседневной жизни, их значение очень не велико.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Подпишитесь на новости сайта

Введите Ваш E-mail:

Архив статей