Исследования препаратов

препарат

Когда создан новый лекарственный препарат, то первые терапевтические исследования проводят с целью выявить, как он «работает» в условиях, идеальных для проявления характерных для него терапевтических свойств, например при неосложненном заболевании средней тяжести, у больных, не принимающих других лекарственных средств, при тщательном контроле со стороны профессионально подготовленных врачей. При подведении итогов интерес представляют больные, завершившие курс лечения исследуемым препаратом. Если даже в этих условиях он неэффективен, нет смысла проводить апробацию по расширенной дорогостоящей программе. Такие исследования иногда неудачно называют выясняющими

Если результаты изучения на животных позволяют предсказать, что новое химическое вещество может оказаться полезным лекарственным препаратом, т. е. эффективно и безопасно, то переходят к его исследованиям на человеке.

Клиническим исследованиям препаратов придается особое значение.

Клинические исследования препаратов

Изучению в клинике подлежат лекарственные вещества, обладающие впервые обнаруженными у них свойствами или оказывающие уже известное действие, но иным способом, чем уже применяющиеся. Если для исследования предложен новый представитель уже известного класса лекарственных веществ, то установить его потенциальное преимущество оказывается достаточно трудно. И все же такие близкие препараты часто требуется подвергнуть сравнительному изучению. Предсказание по данным исследований на животных об умеренных, но полезных для клиники преимуществах нового препарата обычно неубедительно. В связи с этим, если предполагают, что новый препарат достаточно эффективен и безопасен при использовании на животных, то этого вполне достаточно для обоснования необходимости проведения клинических исследований.

Принципы исследования новых препаратов с участием людей

Подобные исследования принято проводить в четыре фазы. Разделение на фазы позволяет обеспечить постепенное расширение исследований. Их начинают проводить на одном человеке, тщательно наблюдая за ним в лабораторных условиях. Затем препарат изучают на нескольких десятках лиц (на здоровых или больных), сотнях и тысячах больных, прежде чем национальный регулирующий орган согласится признать его лекарственным средством и разрешит к широкому применению. Клинические исследования могут быть прекращены на любой фазе.

Фазы исследования препаратов

Фаза I. Клиническая фармакология (группа состоит из 20-50 человек): — здоровые лица (или больные) в зависимости от класса препарата и его безопасности; — изучение фармакокинетики (всасывание, распределение, метаболизм, экскреция); — изучение фармакодинамики (биологических эффектов), если возможно; изучение переносимости, эффективности, безопасности.

Фаза II. Клиническое исследование (группа состоит из 60-300 человек): — больные — изучение фармакокинетики, фармакодинамики, определение эффективных доз для последующих расширенных контролируемых исследований, эффективности и безопасности. Фаза III. Официальные клинические исследования (рандомизированные контролируемые испытания на 250-1000 человек и более): — изучение эффективности в диапазоне предлагаемых доз, безопасности, сравнение с другими лекарственными средствами.

Фаза IV. Пострегистрационное исследование (после поступления препарата в аптеки) изучение на 2000-10 000 человек и более: — наблюдение за безопасностью и эффективностью, продолжение официальных клинических испытаний, в том числе сравнение с другими лекарственными средствами. Как и при доклинических исследованиях препарата, существуют требования официальных регулирующих организаций в отношении задач исследования и объема данных клинических исследований. Так, изучение препарата на добровольцах не относится к обязательным требованиям. Однако фирмы, производящие лекарственные препараты, охотно оплачивают подобные исследования, потому что после этого легче перейти к испытаниям на больных, так как у врача появляется больше уверенности в безопасности предлагаемого препарата.

Превращение таких исследований в коммерческое мероприятие, разумеется, сопровождается проблемами этического характера. К официальным требованиям, предъявляемым при изучении препарата на человеке, как правило, относятся: а) изучение биодоступности и (если подобное средство производится другими фирмами) биоэквивалентности (очевидна важность одинаковой биодоступности лекарственных средств, применяемых с одной и той же целью); б) клинические исследования (описываются подробно) с целью установления безопасности и эффективности лекарственного препарата при заданных условиях; например, если препарат предполагается применять длительно в обычных условиях, испытания проводят не менее чем на 100 больных (предпочтительнее большее число); его вводят постоянно в течение года, кроме того, в течение более короткого периода им должны быть пролечены несколько сотен больных; проводят не менее трех независимых друг от друга исследований; в) если лекарственный препарат предназначен для лиц пожилого возраста, он должен пройти клиническое исследование и на них, особенно если предполагается его отличие в действии на эту возрастную группу (по реакции на него или биологической доступности); г) комплексные препараты с фиксированными дозами для каждого из его компонентов могут способствовать приверженности больного к длительному лечению. Однако при создании таких препаратов следует иметь в виду четкие обоснования в отношении как возможности потенцирования терапевтического, так и снижения токсического эффекта каждого компонента. Все это необходимо учитывать при определении показаний для применения такого комплексного препарата. Иногда оправдано включение вещества, нивелирующего побочные эффекты, если таковые проявляются с большим постоянством; однако нежелательно включать дополнительные средства, оказывающие неприятное действие с целью уменьшить риск развития привыкания к исследуемому препарату; д) исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами предположительнее проводить параллельно (естественно, все сочетания изучить невозможно; необходим продуманный выбор препаратов с учетом их фармакокинетики и фармакодинамики) ; е) при разрешении препарата для широкого применения его лицензируемая лекарственная форма должна сопровождаться аннотацией по применению, предназначаемой для врачей, а иногда и для больных. В ней указывают, в каких лекарственных формах (таблетки, капсулы, медленно высвобождаемые, жидкие формы и др.) выпускается препарат, способ применения, дозы (для взрослых, детей и при необходимости для лиц пожилого возраста), противопоказания (строго рекомендуемые), предупреждения и предосторожности (менее строгие), побочные эффекты, нежелательные реакции, передозировку и меры борьбы с ними.

Терапевтические исследования препаратов

По мере увеличения количества веществ, потенциально обладающих свойствами лекарственных препаратов, все важнее становится проблема их изучения. Ясно, что существует два варианта: исследование на здоровых лицах и на больных, добровольно соглашающихся на испытания (и в очень редких случаях без их согласия). Некоторые свойства лекарственных веществ можно выявить на здоровых, например антикоагулянтов, анестезирующих, гипотензивных, однако существуют такие виды действия, которые у здорового человека установить невозможно, например противопаркинсоническое, противобактериальное. Исследования на здоровых людях с целью определения только фармакокинетики и безопасности препаратов (т. е. уподобление человека экспериментальному животному) вызывают сомнения с этической точки зрения, так как при этом имеется пусть и небольшой риск токсических эффектов, но получаемая информация не приносит пользы испытуемому. И все-таки подобные эксперименты на здоровых людях стали проводить все чаще.

Существует два основных типа клинических исследований: нетерапевтические (фармакологические) и терапевтические, при этом они частично перекрываются. При нетерапевтических методах исследования изучают фармакодинамику и фармакокинетику препарата, часто с использованием методов, регистрирующих физиологические функции, и с изучением биохимических процессов, происходящих в организме человека под воздействием исследуемого вещества. При этом получают полезные сведения, позволяющие совершенствовать медикаментозную терапию в целом, но конкретному больному, на котором они изучаются, они не приносят пользы. Чаще такие исследования проводятся на здоровых лицах.

При терапевтических методах исследования способы регистрации действия препаратов обычно бывают проще; лечение новым препаратом проводят по строго спланированной программе и полученные данные сравнивают с данными наблюдений при использовании общепринятого метода лечения. Необходимо различать удовлетворительные методы терапевтических исследований от неудовлетворительных, так как на врачей влияет информация, поступающая при проведении как тех, так и других. На основе получаемой информации у них формируется мнение о препарате. Многочисленные термины, создающие впечатление научной достоверности, такие как «рандомизированное исследование», «двойной слепой метод», «статистическая достоверность», «вероятность», в неудовлетворительных методах исследования могут прикрывать мошенничество. Часто звучат критические замечания по поводу ценных методов, применяемых при изучении лекарственных средств, например по поводу двойного слепого метода, рандомизированных контролируемых терапевтических испытаний, но для лиц, знакомых с ними, такие рассуждения беспредметны.

Терапевтические исследования позволяют оценить препарат по двум показателям: 1) по собственно терапевтическому эффекту, например снотворному, противоинфекционному и 2) по фактору, связанному с терапевтическим эффектом (с различной степенью вероятности), например по изменению уровня липидов или глюкозы в крови или изменению АД. В некоторых случаях истинно терапевтический эффект, например возвращение к здоровому образу жизни, может быть оценен только после изучения препарата на большом числе больных в течение многих лет. Такие длительные исследования важны, но практически их можно организовать только после широкого внедрения лекарственного вещества в клиническую практику. Для этого проводятся крупномасштабные наблюдения за эффективностью и безопасностью препарата, применяемого в обычных условиях. Они служат дополнением к более узким и кратковременным официальным терапевтическим исследованиям. Таким образом, оценка лечебного действия лекарственного препарата осуществляется двумя основными методами: 1) официальными терапевтическими (экспериментальные групповые исследования); 2) с помощью наблюдательных программ, т. е. исследований, в которых проводится наблюдение за отдельными больными (в том числе как за получающими, так и не получающими изучаемый препарат) и за большими группами больных, получающих его (крупномасштабное мониторирование эффективности и/или нежелательных реакций при длительном приеме препарата).

Когда создан новый лекарственный препарат, то первые терапевтические исследования проводят с целью выявить, как он «работает» в условиях, идеальных для проявления характерных для него терапевтических свойств, например при неосложненном заболевании средней тяжести, у больных, не принимающих других лекарственных средств, при тщательном контроле со стороны профессионально подготовленных врачей. При подведении итогов интерес представляют больные, завершившие курс лечения исследуемым препаратом. Если даже в этих условиях он неэффективен, нет смысла проводить апробацию по расширенной дорогостоящей программе. Такие исследования иногда неудачно называют выясняющими. Если эффективность препарата была выявлена при этих исследованиях, то далее пытаются установить, можно ли его считать эффективным и безопасным средством при использовании в обычных условиях, типичных для медицинской практики, т. е. у больных с разной степенью тяжести заболевания, разного возраста, имеющих осложнения, принимающих различные лекарственные препараты и не подлежащих постоянному наблюдению.

На этом этапе исследований представляют интерес все больные, а не только закончившие курс лечения, так как перед исследователями стоят более широкие задачи: выяснить причины незавершения лечения и установить, при каких условиях препарат оказался непригодным. Некоторые больные могут прервать прием препарата по причинам, важным для дальнейшего его использования с терапевтическими целями. Результаты таких исследований оцениваются с учетом не столько завершивших лечение, сколько его начавших. Анализ должен проводиться при учете всех участвовавших в начале исследования, и экспериментатор не вправе принимать решение, кого из них принимать или не принимать во внимание при подведении итогов анализа. В таких естественных условиях лекарственное средство может показаться уже менее совершенным, могут возникать незначительные побочные реакции, которые под контролем врача переносились больным, а в данной ситуации могут привести к отказу от лечения. Исследования, проводимые в таких же условиях, как и обычное лечение, иногда называют прагматическими. Официальные терапевтические исследования дорогостоящи, их трудно организовать.

Результаты контролируемых исследований

Результаты контролируемых исследований не так точны, но это компенсируется тем, что эти исследования приближены к условиям обычной медицинской практики, могут быть более широкими по масштабу и легче выполнимы.

Результаты официальных исследований не позволяют выявить с достаточной объективностью: а) побочные реакции, возникающие редко или только после длительного лечения, например сосудистые поражения при применении пероральных контрацептивов или поражения почек при лечении анальгетиками; б) эффекты, проявляющиеся только в определенных группах населения, например у беременных, при почечных или печеночных заболеваниях, так как этих больных исключают из официальных терапевтических исследований; в) неожиданные терапевтические свойства, позволяющие использовать их по новым показаниям; г) взаимодействия с другими лекарственными средствами. Таким образом, новый препарат внедряют в клиническую практику только после того, как оно пройдет официальные терапевтические испытания с последующими контролируемыми исследованиями.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *