Главная страница » Заболевания » Диабет » ДПП-4 ингибиторы: сравнительный анализ препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа

ДПП-4 ингибиторы: сравнительный анализ препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа

препараты

Различные ингибиторы ДПП-4 отличаются по своему метаболизму (саксаглиптин и вилдаглиптин метаболизируются в печени, а ситаглиптин нет), по способу выведения и дозе

Первый ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) ситаглиптин был утвержден в 2006 году в качестве препарата для лечения диабета одновременно с изменениями образа жизни. Комбинированный продукт ситаглиптином и Глюкофаг был утвержден FDA в 2007 году. Второй ингибитор ДПП-4, саксаглиптин, был одобрен в США как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной или тиазолидиндионом. Применение ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина было одобрено в Европе и Латинской Америке также в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной или тиазолидиндионом. Два других ингибитора ДПП-4 также доступны (линаглиптин и алоглиптин).

В этом обзоре будут рассмотрены только три первые препарата (ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин). Торговые названия этих препаратов: Ситаглиптин – Янувия, саксаглиптин – Онглиза, вилдаглиптин – Галвус.

Различные ингибиторы ДПП-4 отличаются по своему метаболизму (саксаглиптин и вилдаглиптин метаболизируются в печени, а ситаглиптин нет), по способу выведения и дозе. Они похожи, однако отлична их эффективность в отношении понижения уровня глюкозы (HbA 1c), профиля безопасности и переносимости пациентом.

Как ингибиторы ДПП-4 снижают уровень глюкозы в крови? Сравнительный анализ

Влияние ингибиторов ДПП-4 на уровни HbA 1c в крови в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами было протестировано в нескольких исследованиях продолжительностью 12-52 недель. Результаты этих важных испытаний были рассмотрены Дэвидсон (Davidson JA. Advances in therapy for type 2 diabetes: GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors.Cleve Clin J Med 2009;76(Suppl. 5):S28–S38pmid:19952301)  и будут кратко здесь приведены.

Лечение ситаглиптином показало среднее снижение уровня HbA 1c на 0,65% после 12 недель лечения, 0,84% после 18 недель лечения, 0,85% после 24 недель лечения, 1,0% после 30 недель лечения, а также 0,67% после 52 недель лечения.

Лечение саксаглиптином показало среднее снижение уровня HbA 1c  0,43-1,17%.

Лечение вилдаглиптином показало среднее снижение HbA 1c уровня на 1,4% после 24 недель в качестве монотерапии в подгруппе пациентов без предварительного перорального лечения и после короткого периода времени от постановки диагноза сахарный диабет.

  1. В мета-анализе,который включал информацию о лечении сахарного диабета 2 типа  ситаглиптином и вилдаглиптином дольше 12 недель по сравнению с плацебо и другими пероральными сахароснижающими препаратами (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;298:194–206pmid:17622601) показали снижение уровня HbA 1c на 0,74%. Этот результаты сахароснижающих свойств ингибиторов ДПП-4 был лишь немного менее эффективным, чем сульфонилмочевины и столь же эффективным, как у метформина и тиазолидиндионов в отношении снижения уровня глюкозы в крови.
  2. В исследованиях с комбинированной терапией ингибиторами ДПП-4 и метформином в одной таблетке результаты были еще лучше из-за двух возможных причин.Во-первых, метформин оказывает влияние на повышение регуляции уровня глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), и, следовательно, этот препарат усиливает инкретиновый эффект ингибиторов ДПП-4. Второе возможное объяснение улучшенных результатов при применении комбинированного препарата является улучшение ситуации с соблюдением пациентами схемы лечение (применение одного перорального препарата вместо двух).
  3. На сегодняшний день нет никаких публикаций о долгосрочной комплексной терапии этими препаратами и инъекциями инсулина.

ДПП-4 ингибиторы и масса тела пациентов

Исследования о влиянии ингибиторов ДПП-4 на массу тела пациента продемонстрировали разные результаты. Носчитается, что препараты этой группы оказывают нейтральное действие на массу тела. Исследования, посвященные лечению ситаглиптином, показали изменчивость между 1,5 кг потери веса за 52 недели терапии до 1,8 кг прироста массы тела в течение 24 недель терапии. Исследования, посвященные лечению вилдаглиптином, показали изменчивость между 1,8 кг потери веса до 1,3 кг прироста массы тела в течение 24 недель терапии. Аналогичные исследования, посвященные саксаглиптину, показали изменчивость между 1,8 кг потери веса до 0,7 кг прироста массы тела в течение 24 недель терапии. В мета-анализе 13 исследований, касающихся лечения всеми тремя ингибиторами ДПП-4, эффект этой группы препаратов в отношении массы тела был нейтральным.

Безопасность применения ДПП-4 ингибиторов

Побочные эффекты при применении ситаглиптина

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии ситаглиптином, общая частота побочных реакций у принимавших ситаглиптин пациентов была сходной с таковой в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций также было сходным с плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, а также головная боль.

Во время постмаркетингового наблюдения острый панкреатит диагностировали у 88 пациентов, принимавших ситаглиптин или метформин + ситаглиптин в период с октября 2006 года по февраль 2009 года. У 19 человек из 88 (21%) случаи панкреатита отмечались в течение 30 дней с момента начала лечения ситаглиптином или метформином + ситаглиптином. Госпитализация потребовалась 58 (66%) больным. После прекращения ситаглиптина 47 из 88 случаев (53%) панкреатита были вылечены. Причинные отношения между ситаглиптином и панкреатитом не были установлены. Сам диабет является фактором риска развития панкреатита. Другие факторы риска, как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и ожирение присутствовали в 51% случаев.

Во время постмаркетинговых наблюдений были зарегистрированы серьезные аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, ангионевротический отек и дерматологические реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона). Эти реакции, как правило, возникали через 3 месяца после начала лечения ситаглиптином, причем некоторые отмечались уже после первой дозы.

Побочные эффекты при применении ситаглиптина

Среди участников клинических исследований, которые ежедневно принимали 2,5 или 5 мг саксаглиптина, один препарат или в комбинации с метформином, тиазолидиндионом или глибенкламидом, у 1,5% отмечали: гиперчувствительность, крапивницу и отек лица (ангионевротический отек), по сравнению с 0,4% в группе плацебо. Саксаглиптин может вызвать лимфопению. По сравнению с данными получавших плацебо лиц среднее снижение абсолютного количества лимфоцитов составляло 100 клеток/мкл среди принимавших 5 мг саксаглиптина ежедневно. Количество лимфоцитов ≤750 клеток/мкл отмечалось у 0,5% пациентов, получавших 2,4 мг саксаглиптина; у 1,5% пациентов, получавших 5 мг саксаглиптина и у 0,4% получавших плацебо пациентов.

Побочные эффекты при применении вилдаглиптина

Основные побочные реакции у применявших вилдаглиптин лиц: гипогликемия, кашель и периферические отеки. В обобщенном анализе более 8000 пациентов ферменты печени (аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза)  более чем в три раза превышали верхнюю границу нормы у пациентов, получавших 100 мг вилдаглиптина один раз в день (0,86%) по сравнению с пациентами, принимавшими 50 мг вилдаглиптина 1 раз в день (0,21%) или 50 мг вилдаглиптина 2 раза в день (0,34%). Частота плацебо в этом анализе составила 0,4%.

Сердечно-сосудистые эффекты включают гипертонию (1,1-5,7%) и периферические отеки (3,8-5,9%). Головная боль и головокружение были также зарегистрированы (1,9-12,9%). Назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей были сообщены, аналогично ситаглиптину.

В мета-анализе клинических исследований в отношении лечения ситаглиптином и вилдаглиптином, не было увеличение числа случаев гипогликемии по сравнению с контрольной группой. Повышенный уровень заболеваемости гипогликемией наблюдался в группе лечения сульфонилмочевины. Что касается возникновения других серьезных побочных эффектов, эти исследования не показали повышенную заболеваемость в группе лечения ингибитором ДПП-4 по сравнению с контрольной группой. В группе больных, получавших GLP 1-аналоги, наблюдалась слегка повышенная частота гипогликемии по сравнению с контрольной группой. Повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений не был обнаружено ни в одном из трех препаратов ингибиторов ДПП-4.

ДПП-4 ингибиторы и сердце

В последние годы были опубликованы результаты нескольких исследований о защитном эффекте инкретинов на сердце (в основном GLP-1 аналоги), а также о благотворном влиянии ингибиторов ДПП-4. В исследованиях, проведенных на мышах, не  обладающих ДПП-4 рецепторами, которые принимали ситаглиптин, исследователи диагностировали острый инфаркт миокарда. У этих мышей была показана повышающая регуляция кардиозащитных генов и их белковых продуктов. В другом исследовании на мышах было показано, что лечение с помощью ситаглиптином может уменьшить площадь инфаркта; защитный эффект ситаглиптина был протеинкиназо зависимый.

У больных сахарным диабетом, которые также страдают от ишемической болезни сердца, было показано, что лечение ситаглиптином улучшило функцию сердца и перфузию коронарной артерии. Frederich и др.  опубликовали ретроспективное исследование о влиянии лечения саксаглиптином на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В этом исследовании не был отмечен повышенный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Что касается факторов риска коронарных заболеваний сердца, ингибиторы ДПП-4 могут способствовать снижению давления крови. Мистри и др.  показал, что ситаглиптин произвел небольшое, но статистически значимое снижение на 2-3 мм рт.ст. систолического и на 1,6-1,8 мм рт.ст. диастолического артериального давления крови остро (1 день) и в стационарном состоянии (день 5) у недиабетических больных от легкой до умеренной гипертензии.

Также было обнаружено, что ингибиторы ДПП-4 влияют на постпрандиальные уровни липидов. Матикайнен и др. показали, что лечение вилдаглиптином в течение 4 -х недель улучшает постпрандиальные триглицериды в плазме и аполипопротеина В-48-содержащего богатых триглицеридами метаболизм липопротеинов частиц после употребления пациентами с сахарным диабетом 2 типа богатой жирами пищи.

Boschmann и др. предположили, что ингибирование ДПП-4 усиливает постпрандиальную мобилизации липидов и окисление при активации симпатической системы, а не вследствие прямого влияния на метаболический статус. Другие ученые оценивали постпрандиальный синтез липидов и секрецию у животных. Они обнаружили, что ДПП-4 ингибирование, или фармакологическое увеличение GLP-1 рецептора (GLP-1R) сигнализации, уменьшает кишечную секрецию триглицеридов, холестерина и аполипопротеина В-48. Кроме того, эндогенная сигнализация GLP-1R имеет важное значение для контроля кишечного биосинтеза липопротеинов и секреции.

Эти исследования и другие аналогичные проводимые исследования дают врачам надежду, что ингибиторы ДПП-4, как группа лекарственных средств будет иметь благотворное влияние не только на уровень глюкозы в крови, но и на работу сердца и коронарных артерий.

Сравнение GLP-1 аналогов и ДПП-4 ингибиторов

В исследовании по сравнению краткосрочного 2 недельного лечения экзенатидом против ситаглиптина результаты были лучше после обработки экзенатидом. Их измеряли по нескольким параметрам: понижение постпрандиальной глюкозы, повышение уровня инсулина, снижение уровня глюкагона и снижение потребления калорий. Pratley и др. опубликовал первое долгосрочное проспективное исследование: сравнение лечения лираглутидом по сравнению с ситаглиптином у больных сахарным диабетом 2 типа, которые применяли 1500 мг/сут метформина, измерение уровня HbA 1c уровня (7,5-10%). Результаты этого исследования показали снижение HbA на 1,5%, когда пациенты ежедневно получали 1,8 мг лираглутида, 1,23% при ежедневном лечении 1,2 мг лираглутида, 0,9% при ежедневном лечении 100 мг ситаглиптина. 3,38 кг снижение веса наблюдалось у пациентов, получавших 1,8 мг лираглутида, 2,86 кг снижение веса наблюдалось у пациентов, получавших 1,2 мг лираглутида, снижение на 0,96 кг веса наблюдалось у пациентов, получавших 100 мг ситаглиптина. Кроме того, у пациентов, получавших лираглутид, было отмечено снижение обхвата талии, но не значительное уменьшение соотношение талии к бедрам. Три группы лечения выявили снижение систолического и диастолического кровяного давления, но только в группе лечения лираглутидом наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений. В группе лечение лираглутидом наблюдалось увеличение случаев незначительных побочных эффектов, таких как тошнота и рвота (21-27%) по сравнению с группой лечения ситаглиптина (5%). Снижение гипогликемии было сходным (5%) во всех группах лечения.

Лечение больных сахарным диабетом препаратами из инкретиновый семьи является одним из основных и центральных лечебных средств, доступных для клинициста сегодня. Это лечение так же эффективно, как и при применении других известных пероральных антидиабетических препаратов, и безопаснее, чем сульфонилмочевины (по сравнению с частотой гипогликемических событий). Ингибиторы ДПП-4 могут применяться в качестве монотерапии, а также комбинированной терапии с метформином. При рассмотрении вопроса, какой препарат выбрать между GLP-1 аналогами и ингибиторами ДПП-4, врач должен рассмотреть такие параметры, как возраст пациента, время от первоначального диагноза диабета, масса тела, соблюдение и наличие финансовых средств.

Целесообразно применять ингибиторы ДПП-4 у лиц пожилого возраста  из-за их ограниченного влияния на снижение уровня глюкозы в крови и нейтральный эффект на потребление калорий и, следовательно, менее негативное воздействие на мышцы и общую белковую массу тела. У молодых пациентов с диагнозом сахарный диабет 2 типа, абдоминальным ожирением и нарушением обмена веществ следует рассмотреть возможность лечения GLP-1 аналогами, которые оказывают благотворное влияние на потерю веса и улучшения метаболического профиля. Кроме того, ингибиторы ДПП-4  (в низких дозах) безопасны для лечения больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, в то время как аналоги GLP-1 противопоказаны для этих пациентов.

Post Tagged with

3 комментария so far.

  1. Тата:

    хорошая статья

  2. Тамара Васильева:

    Пациенты и их врачи должны знать, что возникновение диабета, его быстрое ухудшение (когда требуется более агрессивное лечение), может быть признаком ранней, скрытой стадии рака поджелудочной железы.

  3. Кира Игонина:

    Метформин, сульфонилмочевины, ингибиторы DPP-4 и агонисты рецепторов GLP1 — препараты для T2D — должны быть предпочтительным лечением для сахарному диабета 2 типа у пациентов, которые также имеют остеопороз.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Подпишитесь на новости сайта

Введите Ваш E-mail:

Архив статей